Stellenwert der Szintigraphie beim Auslassversuch bei Kindern mit primärer angeborener Hypothyreose

1.1. Hintergrund und Ziele Die primäre angeborene Hypothyreose ist mit einer Häufigkeit von 1 : 3000 bis 1 : 4000 eine der häufigsten endokrinen Erkrankungen im Kindesalter. Durch das generelle Neugeborenenscreening mit TSH-Messung kann die Erkrankung früh diagnostiziert und behandelt werden, sodass die Betroffenen heute eine normale körperliche und intellektuelle Entwicklung durchlaufen können. Die Sicherung der Diagnose durch die Bestimmung von TSH, T4 und T3 in Serumblutproben hat sich, ebenso wie ein möglichst früher Therapiebeginn mit einer adäquaten Thyroxindosis, in der Praxis durchgesetzt. Eine sonographische Untersuchung der Schilddrüse wird bei Diagnosestellung empfohlen, um zwischen den Fällen mit Schilddrüsendysgenesie und den Kindern mit orthotoper Schilddrüsenanlage zu unterscheiden. Um das Vorliegen einer transienten Form endgültig auszuschließen, hat sich die Durchführung eines Auslassversuchs nach dem ersten Geburtstag, im zweiten Lebensjahr, bewährt. Der erneute laborchemische Nachweis einer Hypothyreose und eine anschließende Bildgebung sichert die Diagnose einer permanenten Form und soll die Ätiologie der Erkrankung klären. Dabei ist auch eine Einteilung der Dysgenesieformen in ihre Subgruppen (Athyreose, Ektopie und Hypoplasie) sinnvoll, da sich eine umfassende Aufklärung positiv auf die Compliance und den Umgang der Familien mit der lebenslangen Erkrankung auswirkt. Die Bedeutung der Schilddrüsen-Szintigraphie wird durch den technischen Fortschritt der Sonographie immer häufiger in Frage gestellt. Ziel der vorliegenden Arbeit ist, anhand der betroffenen Patienten der endokrinologischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik Erlangen darzustellen, wie sich die Bildgebung in der ätiologischen Diagnostik der primären angeborenen Hypothyreose im klinischen Alltag etabliert hat. Anhand der Ergebnisse der Sonographie und deren Vergleich mit den szintigraphisch ermittelten Diagnosen soll geschlossen werden, welchen Stellenwert die Szintigraphie in der ätiologischen Diagnostik der primären angeborenen Hypothyreose besitzt. Die klinischen Verlaufsdaten der Kohorte wurden, zur Beurteilung des Therapieerfolgs, ebenso untersucht. 1.2. Material und Methoden Die Daten von 61 Kindern mit einer permanenten Form der primären angeborenen Hypothyreose (45 Mädchen, 16 Jungen) wurden retrospektiv analysiert. Die Patienten, deren Geburtsjahrgänge zwischen 1988 und 2011 liegen, wurden in regelmäßigen Abständen zu Kontrollterminen in der endokrinologischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik der Universität Erlangen vorgestellt. Das mediane Alter der Kinder bei Erstvorstellung betrug dabei 5 Monate. Die klinischen Daten in der Neugeborenenperiode, bei Erstvorstellung und im Verlauf wurden aus den Arztbriefen und den Patientenakten entnommen. Erfasst wurden Geburtsdaten der Kinder, Werte des TSH-Screenings, sowie Informationen bezüglich des Therapiebeginns und -verlaufs. Im Hinblick auf bildgebende Diagnostik wurden Zeitpunkt und Ergebnis der ersten dokumentierten Sonographie ermittelt. Die endgültigen Diagnosestellungen unseres Kollektivs beruhen auf der Durchführung eines Auslassversuchs mit Szintigraphie, sowie in einigen Fällen auf den Ergebnissen molekular-genetischer Diagnostik. Hierzu wurden ebenfalls alle relevanten Daten erfasst. Abschließend erfolgte ein Vergleich der szintigraphisch ermittelten Diagnosen mit den Ergebnissen der Sonographie. 1.3. Ergebnisse (Mittel ± SD) Das Gestationsalter der Kinder bei Geburt betrug im Mittel (± SD) 39,7 (± 2,1) Wochen, die Frühgeburtenrate lag mit 8 Kindern bei 13,1 %. Der im Neugeborenenscreening gemessene TSH-Wert betrug 200,9 ± 153,8 mU/l (Range: 23,7 – 615,0 mU/l). Die Therapie wurde bei unseren Patienten in einem mittleren Alter von 8,4 ± 8,0 Tagen begonnen, wobei die initiale Thyroxindosis 41,3 ± 12,2 μg/Tag betrug. Die Patientengruppe (n = 27), die postnatal bereits zum Zeitpunkt des auffälligen Neugeborenenscreenings sonographisch untersucht wurde, erhielt mit 45,0 ± 10,5 μg/Tag eine signifikant höhere Initialdosis (p < 0,05) als die Gruppe (n = 29), bei der erst im Verlauf eine Sonographie erfolgte (38,3 (± 12,8) µg/Tag). Im Therapieverlauf sank die L-Thyroxindosis (μg/kg KG) von 6,1 ± 3,1 bei Erstvorstellung über 3,8 ± 0,9 zum Zeitpunkt des Auslassversuchs bis auf 2,8 ± 0,9 beim letzten erfassten Kontrolltermin. Die Beurteilung des Längenwachstums erfolgte anhand der Umrechnung der gemessenen Körpergrößen in SDS. Bei der letzten ambulanten Kontrolle (Alter der Kinder: 9,0 ± 5,) Jahre) lag die Abweichung der Körperhöhe von der Referenz im Median bei -0,1 SDS. Im Hinblick auf bildgebende Diagnostik erfolgte bei insgesamt 27 Kindern zum Zeitpunkt des auffälligen TSH-Screenings bereits eine Schilddrüsensonographie, weitere 29 Kinder wurde im Verlauf sonographisch untersucht. Das mediane Alter bei Erstsonographie lag bei 0,8 Monaten (Range: 0,3 – 91,0 Monate). Die Dokumentation des Ergebnisses dieser Sonographie ergab in 26 Fällen den sicheren Nachweis von Schilddrüsengewebe, in 9 Fällen einen fraglichen Nachweis. Bei 21 Kindern konnte sonographisch keine Schilddrüse nachgewiesen werden. Im Therapieverlauf wurde bei 47 Kindern ein Auslassversuch durchgeführt, wobei das mediane Alter 2,4 Jahre betrug (Range: 1,3 – 17,5 Jahre). Die dabei gemessenen Schilddrüsenwerte ergaben einen mittleren TSH-Wert von 92,8 ± 72,8 mU/l (Range: 9,0 – 381,0 mU/l), während der gemessene fT4-Wert im Serum mit im Mittel 3,0 ± 3,0 pg/ml (Range: 0,2 - 12,6 pg/ml) erniedrigt war. Zur Klärung der Ätiologie erfolgte bei 38 Kindern im Rahmen des Auslassversuchs eine Schilddrüsenszintigraphie, bei 4 weiteren Kindern in zeitlichem Abstand. In 3 Fällen erfolgte die Szintigraphie 4,7 ± 0,3 Jahre nach dem medikamentösen Auslassversuch, bei einem Kind hingegen 12 Jahre zuvor. Bei 2 Kindern erfolgte bereits in der Neugeborenenperiode eine von den beteiligten Kinderkliniken angeforderte szintigraphische Abklärung. In 10 Fällen erfolgte eine molekular-genetische Diagnostik, dabei wurde bei 7 Kindern eine Mutation im TPO-Gen gefunden. Bei einem Mädchen mit Zungengrundschilddrüse und cerebralem Anfallsleiden konnte eine Mutation im PAX 8-Gen diagnostiziert werden, während in einem Fall von konnataler Athyreose in Kombination mit Innenohrschwerhörigkeit ein Pendred-Syndrom ausgeschlossen werden konnte. In einem Fall stand das molekular-genetische Ergebnis noch aus. Insgesamt konnte anhand der durchgeführten Diagnostik bei 48 Kindern eine definitive Diagnose gestellt werden. In unserem Patientenkollektiv wurde bei 39 Kindern eine Schilddrüsendysgenesie diagnostiziert, davon in 15 Fällen eine konnatale Athyreose, in 23 Fällen eine Zungengrundschilddrüse sowie in einem Fall eine Schilddrüsenhypoplasie. Bei 9 unserer Patienten wurde ein Defekt der Hormonbiosynthese diagnostiziert. Mit der konnatalen Hypothyreose assoziierte Nebendiagnosen traten bei 5 unserer Kinder auf. In 2 Fällen eine psychomotorische Retardierung und je ein Fall von Tourette-Syndrom, cerebralem Anfallsleiden und Innenohrschwerhörigkeit. Der Vergleich der Ergebnisse aus Sonographie und szintigraphischer Diagnose erfolgte unter Einbezug der 31 Kinder, bei denen eine Durchführung beider Methoden und ein eindeutiges sonographisches Ergebnis dokumentiert wurden. In unserem Kollektiv ergaben sich für die Sonographie bezüglich der Diagnose einer Schilddrüsendysgenesie eine Sensitivität von 42 % sowie eine Spezifität von 80 %. Kinder mit konnataler Athyreose zeigten ein übereinstimmendes Ergebnis der bildgebenden Methoden in 5/10, Kinder mit Zungengrundschilddrüse in lediglich 6/16 Fällen. In der Gruppe der Kinder mit orthotoper Schilddrüsenanlage zeigt sich, mit 4/5 richtig erkannten Fällen, eine hohe Deckungsgleichheit. Insgesamt zeigt sich eine positive Übereinstimmung der bildgebenden Methoden in 15 Fällen (48 %). 1.4. Schlussfolgerungen Eine adäquate sonographische Untersuchung der Schilddrüse bei Neugeborenen mit konnataler Hypothyreose stellt im klinischen Alltag eine Herausforderung dar. Bei sorgfältiger Durchführung können die An- oder Abwesenheit von Schilddrüsengewebe sowie die Morphologie sonographisch gut beurteilt werden. Mit einer Sensitivität von lediglich 42 % in unserem Kollektiv reicht die alleinige Sonographie zur Unterscheidung zwischen Patienten mit orthotoper Schilddrüse und Schilddrüsendysgenesie jedoch nicht aus. Mittels Szintigraphie im Rahmen des Auslassversuchs lässt sich eine definitive Diagnosestellung herbeiführen.1.1. Background Congenital hypothyroidism (CH) is, with an incidence of 1 : 3000 to 1 : 4000, one of the most common endocrine disorders in childhood. Screening programs, resulting in the early diagnosis and treatment of infants with CH, have successfully improved the outcome of affected patients. Venous thyroid function testing to confirm the diagnosis and an early, appropriate treatment initiation have been well established. Thyroid ultrasonography is recommended to distinguish between children with normally located gland, who could be affected by a transitory form of CH, and those with thyroid dysgenesis. To investigate a definitive diagnosis of CH, thyroid re-evaluation should be carried out after the child’s first birthday. If biochemical testing confirms the permanence of hypothyroidism, further imaging should be undertaken to define the underlying cause. As a definitive diagnosis leads to a better compliance and helps the family to understand the importance of a life-long therapy, a differentiation between the subgroups of dysgenesis – athyreosis, ectopia and hypoplasia – should also be made. The importance of thyroid radionuclide assessment is more and more questioned due to the growing sensitivity of ultrasonography. 1.2. Materials and Methods In the present study, we retrospectively evaluated the data of 61 children with CH (45 female, 16 male), born between 1988 and 2011. The patients were regularly seen at the endocrine outpatient department, the median age at first presentation was 5 months. Clinical data from the newborn period, the date of first presentation and in the course of therapy were taken from medical reports and patient charts. We collected birth data, TSH-screening values as well as information regarding initial treatment. Growth data and dose of levothyroxine were analysed at specific dates - first presentation, time of re-evaluation and latest visit at the endocrine outpatient department. Regarding imaging we collected date and result of the first documented sonographic assessment. Definitive diagnosis is based on re-evaluation with biochemical testing and scintigraphic imaging, and additionally, in some cases, molecular genetic studies. We finally compared the scintigraphic diagnoses with the results of ultrasonography. 1.3. Results (mean ± SD) At birth the mean gestational age was 39.7 ± 2.1 weeks, 8 children were born prematurely (13.1 %). Neonatal screening TSH values were high with 200.9 ± 153.8 mU/l (range: 23.7 – 615.0 mU/l). The patients were treated initially with an L-T4 dose of 41.3 ± 12.2 μg per day at a mean age of 8.4 ± 8.0 days. The group of children (n = 27) that underwent sonographic imaging right at the time of positive neonatal screening was treated with a significant higher initial dose of levothyroxine (p < 0.05) than the group of children (n = 29) that underwent sonographic imaging at a later time. During therapy the L-T4 dose (μg/kg) decreased from 6.1 ± 3.1 at time of first presentation to 3.8 ± 0.9 at re-evaluation and 2.8 ± 0.9 at the date of the last documented visit. Body lengths/heights at the relevant dates were collected and converted into Standard Deviation Scores (SDS). At the last documented visit (age: 9.0 ± 5.5 years) there was a median deviation of -0.1 SDS compared to the reference population. Regarding imaging 27 children underwent sonographic imaging at the time of neonatal screening, another 29 children were examined later. The median age at first documented ultrasonography was 0.8 months (range: 0.3 – 91.0 months). In 26 cases a thyroid gland could be imaged by ultrasonography, while in another 9 cases a positive result was documented as uncertain. In 21 cases no thyroid gland could be imaged. During therapy, re-evaluation of the diagnosis was carried out in 47 children. The median age was 2.4 years (range: 1.3 – 17.5 years). Biochemical testing at this point showed a mean TSH of 92.8 ± 72.8 mU/l (range: 9.0 – 381.0 mU/l) and a mean fT4 of 3.0 ± 3.0 pg/ml (range: 0.2 – 12.6 pg/ml). 38 children underwent scintigraphic imaging as part of thyroid re-evaluation, another 4 children did so with a time lag. In 3 cases scintigraphy was carried out 4.7 (± 0.3) years after, in one case 12 years before thyroid re-evaluation. Two children underwent isotope scanning during the newborn period as requested by participating hospitals. Molecular genetic diagnostic studies were performed in 10 cases, of which 7 were diagnosed as having a TPO gene mutation. A PAX 8 mutation could be found in a girl with an ectopic thyroid and cerebral seizures. In one case of athyreosis in combination with hearing loss, Pendred syndrome could be ruled out. In total, we achieved a definitive diagnosis in 48 children. 39 children were diagnosed as having thyroid dysgenesis, including 15 children with athyreosis, 23 with thyroid ectopia and one case of thyroid hypoplasia. In 9 cases we determined dyshormonogenesis as the underlying cause of CH. Associated secondary diagnosis could be found in 5 children of our cohort. Among them were 2 with psychomotor retardation and one each with Tourette syndrome, cerebral seizure disorder and hearing loss. To compare the final diagnosis with a prior sonographic assessment, we took the data of 31 children, who got a definite ultrasonographic result and isotope scanning. In our study, the sensitivity and specificity of ultrasonography to define the absence or presence of thyroid tissue in the usual anatomic position were 42 % and 80 %. 5/10 children, diagnosed with athyreosis, had concordant ultrasound and isotope scanning results. In the group of children with thyroid ectopia, this applies only to 6/16 cases. Only the group of children with thyroid gland in situ showed a majority concordance with 4/5 cases. In total, concordant ultrasound and scanning diagnosis could be found in 15 children (48 %). 1.4. Conclusions Performing ultrasonographic assessment of the thyroid gland in newborns with suspected CH requires considerable experience. With a sensitivity of only 42 % in cohort, ultrasound alone cannot distinguish reliably between patients with thyroid dysgenesis and those with thyroid gland in situ. A definite diagnosis can be made by thyroid re-evaluation in combination with radionuclide scanning after the first year of life