Prediction of the partition coefficient in liquid chromatography using COSMO-RS

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Vorhersage des Verteilungskoeffizienten verschiedener Eluenten innerhalb flüssig-chromatographischer Trennsysteme. Ziel ist es, einen Ansatz zur Modellierung solch eines Trennsystems zu entwickeln, welcher also im Stande ist das Molekülverteilungsverhalten zwischen einer flüssigen mobilen und einer komplexen stationären Phase vorherzusagen. Bisherige Vorhersagemethoden wie die „Quantitative Structure Retention Relationships” (QSRR) basieren auf einer Vielzahl anpassbarer Parameter welche die physikalisch chemischen Eigenschaften der mobilen sowie der stationären Phase des betrachteten Trennsystems beschreiben. Auf Grund der dadurch notwendigen empirischen Parameteranpassung haben QSRR Methoden einen nur begrenzt prädiktiven Charakter. Das „Conductor-like Screening Model for Real Solvents” (COSMO-RS) ersetzt diese anpassbaren Parameter durch eine auf Quantenchemie und statistische Thermodynamik beruhende Herangehensweise und birgt somit die Möglichkeit einer rein molekülstrukturbasierten Vorhersage der thermodynamischen Eigenschaften sämtlicher Systemkomponenten. Zuerst wurde der Einfluss verschiedener Molekülkonformere auf COSMO-RS-Rechenergebnisse untersucht. Hierbei wurden experimentelle Daten des Oktanol-Wasser Systems herangezogen und es zeigte sich, dass einzelne Molekülkonformere signifikanten Einfluss auf das Rechenresultat und somit auch auf die Vorhersagequalität haben. In einem weiteren Schritt wurde die Leistungsfähigkeit der COSMO-RS Vorhersage im Hinblick auf die Anwendung bezüglich flüssigchromatographischer Trennsysteme mit Umkehrphasen untersucht. Zu diesem Zweck wurde die komplexe stationäre Phase als pseudo-flüssig angenommen und somit die Möglichkeit eröffnet, diese mit Hilfe von so genannten pseudo-flüssigen Molekülen zu beschreiben. Die Betrachtung der stationären Phase als ein „Pseudofluid“ birgt somit den Kerngedanken des Projektes. Der auf Molekülstruktur basierende Ausgangspunkt aller COSMO-RS Rechnungen machte es grundsätzlich möglich, alle denkbaren pseudo-flüssigen Molekühlstrukturen zu entwerfen. Verschiedene Screening-Versuche zeigten: Um die Wechselwirkungscharakteristika einer Umkehrphase nachzuempfinden ist es ein sinnvoller Ansatz, wenn man ein pseudo-flüssiges Molekül generiert, welches verschiedenen Fragmenten der realen stationären Phase nachempfunden ist. Neben dem Vorhersageansatz mittels pseudo-flüssiger Moleküle wurde untersucht, in wieweit es mit dem COSMO Modell möglich ist, eine QSRR Methode zu entwickeln. Hierzu können von COSMO generierte Deskriptoren, so genannte sigma-Momente, für jede berechnete Molekülstruktur abgeleitet werden. Vergleiche mit experimentellen Daten zeigen, dass sigma-Moment basierte QSRR ähnliche Vorhersagequalität erreichen, wie der Ansatz mit pseudo-flüssigen Molekülen. Beide im Rahmen dieser Arbeit beschriebenen Methoden, die Vorhersage des Verteilungskoeffizienten mittels pseudo-flüssiger Moleküle sowie die sigma-Momente basierte QSRR wurden in dieser Art zum ersten mal auf die Vorhersage des Trennverhaltens flüssigchromatographischer Systeme angewandt.This thesis examines the prediction of partition coefficients of different elutes within liquid chromatographic separation systems. The main goal is the development of a phase modelling approach that is capable to predict molecule distribution between a bulk mobile and a complex reversed stationary phase. Previous prediction methods such as “Quantitative Structure Retention Relationships” (QSRR) are based on several adjustable parameters used to describe physico-chemical properties of the mobile and the stationary phase in the separation system examined. Due to the empirical parameter fitting, QSRR methods have limited qualities in terms of true predictivity. The „Conductor-like Screening Model for Real Solvents” (COSMO-RS) approach replaces adjustable parameters by a quantum chemistry and statistical thermodynamics based approach and allows for a merely molecule structure based thermodynamic property prediction of all components within the separation system under investigation. For a start, the influence of molecule conformations onto COSMO-RS calculation results was investigated. Therefore, experimental data of the octanol-water system was used and it has become obvious that single molecule conformations have significant influence on calculation outcomes and hence on quality of prediction. As a next step, the ability of the COSMO-RS prediction approach for modelling a two phase reversed phase liquid chromatographic system was investigated. For this purpose, the complex reversed stationary phase was assumed as pseudo liquid and therefore modeled by so-called "pseudo-liquid" molecules. The consideration of the stationary phase to be a pseudo-liquid, bears the central idea of this thesis. The inherent advantages of COSMO-RS led to the possibility of creating any pseudo-liquid molecule structure imaginable. Different screening experiments have revealed that depiction of real stationary phase surface fragments (bound ligand plus part of silica surface) is a good approach to simulate the characteristics of stationary phase interaction. Additional to the pseudo-liquid molecule based prediction approach, it was investigated to which extend COSMO is capable of developing a QSRR method. For this purpose, COSMO generated descriptors, so-called sigma-moments can be deduced from any generated molecule structure. Comparison to experimental data shows that sigma-moment based QSRR will reach prediction qualities that are comparable to that of the pseudo-liquid molecule approach. Both methods described within the work at hand, the pseudo-liquid molecule approach as well as the sigma-moments base approach were, for the first time, applied onto the separation behaviour prediction of liquid chromatographic systems