parameters for disease activity and response during initiation of a therapy targeted against tumor necrosis factor alpha: A comparison of Infliximab, Etanercept and Adalimumab

Hintergrund und Ziele Die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) und der Spondylarthropathien (SpA) ist in den letzten Jahren durch die Einführung neuer Medikamente, die direkt mit der Zytokinkaskade des Entzündungsprozesses interagieren, revolutioniert worden. Als besonders effektiv und gut verträglich haben sich dabei anti-TNF Therapien hervorgetan. Der chimäre Antikörper Infliximab und das TNF-Rezeptor-Konstrukt Etanercept waren dabei die Vorreiter und ersten zugelassenen Medikamente dieser Substanzklasse, auch „biologicals“ genannt. Inzwischen wurde auch der humanisierte Antikörper Adalimumab zur Therapie dieser Autoimmunerkrankungen zugelassen. Diese Behandlungen sind bei meist überzeugender Wirksamkeit weiterhin kostenintensiv. Sowohl vor diesem Gesichtspunkt als auch im Interesse des Patienten, eine Medikation zu erhalten die seine Krankheit zuverlässig therapiert müssen neue Marker zur Komplementierung der etablierten klinischen Verlaufs-Kriterien (ACR, EULAR, BASDAI) etabliert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Behandlungskohorten aufgestellt und hinsichtlich Demographie und Krankheitsstatus und –verlauf unter Therapie verglichen. Weiter wurde die Korrelation mehrere Parameter der Krankheitsaktivität im mit den neuen serologischen Markern anti-CCP Ak, anti-CCP-3 Ak, anti-MCV Ak und sCD30 untersucht. Methoden Patienten mit aktiver RA oder SpA wurden über die Medizinische Klinik 3 des Universitätsklinikums Erlangen rekrutiert. Nach ausführlicher Aufklärung und schriftlichem Einverständnis sowie den üblichen Voruntersuchungen wurde bei die Patienten vor Therapiebeginn in diese Untersuchung eingeschlossen. Beobachtungszeitpunkte wurden vor Beginn der anti-TNF Therapie mit Infliximab, Etanercept oder Adalimumab, nach 2-4 Wochen und nach etwa 3 Monaten angesetzt. Zu diesen Zeitpunkten wurden ausführliche klinische, sowie serologische, hämatologische und immunologische Befunde erhoben. Mittels ELISA´s wurden außerdem parallel die serologischen Marker anti-CCP Ak, anti-CCP-3 Ak, anti-MCV Ak und sCD30 bestimmt. Ergebnisse Es wurden insgesamt zwei Kohorten von Patienten entweder mit aktiver rheumatoider Arthritis (28 Patienten) oder mit aktiver Spondylarthropathie (18 Patienten) vor Einleitung einer anti-TNF Therapie entsprechend den Leitlinien der DGRh rekrutiert. Diese beiden Gruppen erwiesen sich in der Statistik für die jeweilige Diagnose als repräsentativ hinsichtlich Alter, Geschlechtsverteilung, Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität gemessen anhand mehrerer Parameter, Vortherapien und Positivität für Rheumafaktor bzw. HLAB27. Bei SpA-Patienten wurden mit keinem der Testsysteme relevante anti-CCP Ak gemessen. Entgegen unseren Erwartungen zeigte sich bei den RA-Patienten ein leichter, statistisch jedoch nicht signifikanter Anstieg der anti-CCP Ak Titer und anti-CCP3 Ak Titer nach Einleitung der anti-TNF-Therapie, während die anti-MCV Ak Titer insgesamt weitgehend konstant blieben. Eine Korrelation mit dem Verlauf der Krankheitsaktivität konnte nicht hergestellt werden. Die sCD30 Titer hingegen stiegen in beiden Kohorten erwartungsgemäß statistisch signifikant an. Eine Korrelation mit dem Verlauf der Krankheitsaktivität der Patienten konnte jedoch auch hier nicht hergestellt werden. Praktische Schlussfolgerungen Die Bestimmung von anti-CCP Ak, anti-CCP3 Ak und anti-MCV Ak ist für die Beurteilung des Ansprechens einer bereits diagnostizierten RA unter einer neu eingeleiteten anti-TNF Therapie nicht geeignet. Die Bestimmung des sCD30 ist ebenfalls für den klinischen Alltag schlecht geeignet, da auch hier der Verlauf der Titer nicht mit dem klinischen Verlauf der Patienten in Zusammenhang zu bringen war. Als komplemetärer serologischer response-Marker in der klinischen Anwendung ist auch sCD30 nicht geeignet. Für zukünftige Studien könnte der sCD30 Titer, insbesondere auch hinsichtlich der prognostischen Bedeutung für den langfristigen Verlauf einer RA oder SpA untersucht werden.Background The therapy of rheumatoid arthritis and spondylarthropathies has evolved in recent years with the introduction of targeted therapies against tumor necrosis factor alpha, as they are exceedingly effective and well tolerable. The chimerical antibody Infliximab and the receptor-construct Etanercept were among the first in line, meanwhile the humanized antibody Adalimumab is as well approved as therapy for these autoimmune disorders. This work aims to examine possible new serological markers for disease activity and response to complement on the existing clinical parameters such as ACR, EULAR and BASDAI. We examined anti-CCP-antibodies, anti-CCP3-antibodies, anti-MCV-antibodies and sCD30 and their correlation with disease activity and response to the newly initiated therapies. Methods We recruited patients with active rheumatoid arthritis and spondylarthropathies in the trial unit at the Medizinische Klinik 3 of the university hospital Erlangen. Our points of evaluation were before therapy, after 2-4 weeks of therapy and after 3 months of therapy, to collect clinical, hematological, and immunological data and serological samples. By means of ELISA we measured anti-CCP-antibodies, anti-CCP3-antibodies, anti-MCV-antibodies and sCD30. Results We recruited two groups of patients with either rheumatoid arthritis (n=28) or spondylarthropathies (n=18) before initiation of an anti-TNF-therapy according to DGRh standard. Both groups proved representative for their disease. None of the spondylarthropathy-patients had any relevant anti-CCP-antibodies with either ELISA. The rheumatoid arthritis-patients showed a slight increase of anti-CCP-antibodies and anti-CCP3-antibodies without reaching statistical significance, whereas anti-MCV-antibodies stayed mostly stable. No correlation with response or non-response could be shown. The sCD30 titres increased in both groups significantly, but no correlation with response or non response could be shown either way. Conclusion The evaluation of anti-CCP-antibodies, anti-CCP3-antibodies and anti-MCV-antibodies is not useful to evaluate response during therapy with agents targeted against tumor necrosis factor alpha. The use of sCD30 is not well suited for clinical use either, because the change of values for individual patients does not correlate with their clinical course of the disease. In future studies sCD30 could be of interest regarding prognostic value of long term outcome of rheumatoid arthritis or spondylarthropathies