Pharmacodynamic modelling of anesthesia-associated alterations of quantitative electroencephalographic variables and physiological parameters during administration of desflurane in rats

Hintergrund und Ziele: Verschiedene elektroenzephalographische Parameter wurden hinsichtlich ihrer Eignung untersucht, den anästhestischen Effekt von Desfluran an der Ratte zu quantifizieren. Ziel der Arbeit war einerseits, geeignete Parameter zu identifizieren und hinsichtlich ihrer potentiellen Verwendbarkeit im Rahmen eines intraoperativen Narkosemonitorings zu vergleichen sowie andererseits, pharmakodynamische Modelle für die entsprechenden Konzentrations-Wirkungsbeziehungen zu erstellen. Methoden: Sieben ausgewachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in einem standardisierten Versuchsaufbau mit ansteigenden Konzentrationen von Desfluran (Maximum 11 Vol.%) narkotisiert. Das Elektroenzephalogramm wurde mittels in die Schädelkalotte implantierter Elektroden abgeleitet und nach Kanälen getrennt telemetrisch aufgezeichnet. Neben Medianfrequenz (MEF) und spektraler Eckfrequenz (SEF) wurde die approximate Entropie (AE) analysiert. Die Spektralparameter MEF und SEF wurden hinsichtlich der Beeinflussung durch Spikes und Burst suppression modifiziert. Für alle untersuchten Parameter wurden Konzentrations-Wirkungsbeziehungen unter Zugrundelegung eines sigmoiden pharmakodynamischen Modells sowie Signal-Rauschverhältnisse (SRV) berechnet. Ebenso erfolgte die pharmakodynamische Modellbildung für klinisch-physiologische Parameter wie Reaktion auf Schmerz und akustische Stimulation, Lidrandreflex oder Atemfrequenz sowie die Korrelierung von Schmerzreaktion und EEG-Parametern. Ergebnisse und Beobachtungen: Desfluran erzeugte bei allen Ratten eine tiefe Narkose mit Burst suppression und ausgeschalteter Schmerzreaktion während der höchsten Konzentrationsstufe. Die EEG-Parameter wiesen dosisabhängig charakteristische Veränderungen auf. Das Auftreten von Spikes und Burst suppression bei höheren Konzentrationen machte eine Modifikation von MEF (mMEF) und SEF (mSEF) notwendig, um eine monotone Dosis-Wirkungsbeziehung zu erhalten, während die approximate Entropie unmodifiziert blieb. Die beobachteten Wahrscheinlichkeiten für die Auslösbarkeit eines Schmerz- oder Lidrandreflexes ließen sich sehr gut durch eine sigmoide Pharmakodynamik beschreiben, während die Atemfrequenz nahezu linear abfiel. Das SRV wies bei mittleren Werten zwischen 1,3 und 4,1 dB keine signifikanten Unterschiede zwischen den untersuchten EEG-Parametern auf, wobei für mSEF und AE tendentiell höhere Werte als für mMEF gefunden wurden. Für mSEF waren signifikant weniger Glättungen erforderlich, um das errechnete SRV zu erhalten. Praktische Schlussfolgerungen: Nach Modifikation für Spikes und Burst suppression erwiesen sich Medianfrequenz und spektrale Eckfrequenz ebenso wie die unmodifizierte approximate Entropie als geeignet, eine monotone Beziehung zwischen Desflurankonzentration und anästhetischem Effekt bei der Ratte wiederzugeben. Bezüglich des Signal-Rauschverhältnisses erwiesen sich die modifizierte spektrale Eckfrequenz (mSEF) und die approximate Entropie (AE) der modifizierten Medianfrequenz (mMEF) tendentiell überlegen. Alle untersuchten Parameter scheinen grundsätzlich für weiterführende Studien zum intraoperativen Narkosemonitoring geeignet.Background and aims: In the present work, the suitability of different electroencephalographic parameters to assess the anesthetic effect of desflurane in rats was investigated. It was the aim of the study to identify and compare suitable parameters with regard to their possible applicability in an intraoperative monitoring of anesthetic depth, and to determine concentration-effect relationships for these parameters by pharmacodynamic modelling. Methods: Seven adult male Sprague-Dawley rats were anesthetized in a standardized experimental setup with increasing values of desflurane (maximum 11 vol%). The electro-encephalogram was recorded with electrodes implanted in the skullcap and a telemetric wireless system. Beside the median frequency (MEF) and the spectral edge frequency (SEF), approximate entropy (AE) was analyzed. The spectral parameters MEF and SEF were modified due to occurrence of spikes and burst suppression at higher concentrations of desflurane. Concentration-effect relationships based on a sigmoid pharmacodynamic model and signal-to-noise ratios (SNR) were determined for all investigated parameters. Pharmacodynamic modelling was also performed for clinical effects like response to noxious or acoustic stimulation, eyelid reflex or breathing rate. Furthermore, pain reaction and EEG parameters were correlated. Results and observations: Desflurane produced deep anesthesia in all rats with burst suppression and no response to a painful stimulus at the highest concentration. The investigated electro-encephalographic parameters showed characteristic alterations depending on drug concentration. The occurence of spikes and burst suppression at higher concentrations made a modification for median frequency (mMEF) and spectral edge frequency (mSEF) necessary to obtain a monotonic concentration-effect relation, whereas the approximate entropy was unmodified. The observed probabilities for provoking a reaction on painful stimulus or an eyelid reflex showed distinct sigmoid pharmacodynamics, whilst breathing rate decreased nearly linearly. There were no significant differences in SNR between the investigated parameters at mean values from 1.3 to 4.1 dB, although there was a trend to higher SNR values for mSEF and AE when compared with mMEF. For approaching the calculated SNR, mSEF required significantly less smoothing than mMEF. Practical conclusions: If modified for occurence of spikes and burst suppression, median frequency and spectral edge frequency as well as the unmodified approximate entropy were able to assess a monotonic relationship between concentration of desflurane and anesthetic effect in rats. Regarding the signal-to-noise ratio, spectral edge frequency and approximate entropy tended to be better than the median frequency. Generally, all investigated electroencephalographic parameters seem to be suitable for use in further anesthesiologic research about monitoring depth of anesthesia