The role of mitogen-activated protein kinases in the regulation of apoptosis

MAPK pathways sind an der Signalübertragung unterschiedlichster Reize beteiligt. Vorliegende Erkenntnisse deuten an, daß der ERK- und der JNK/p38-Weg gegensätzlichen Einfluss auf die Regulation von Apoptose und Überleben nehmen. Wir haben diese Hypthese in verschiedenen Krebszellinien überprüft, indem wir die katalytische Domäne von MEKK1 und die Ras-bindende Domäne von Raf-1 expremiert haben. Zusätzlich haben wir RBD-MEKK1 Fusionsproteine konstruiert, um simultan den ERK-Weg zu hemmen und den JNK-Weg zu stimulieren. Darüber hinaus haben wir die Rolle von MAPK für die zelluläre Antwort auf Taxol, Etoposid und Ceramid in verschiedenen humanen Krebszellinien untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, daß alle Drogen MAPK aktivieren, aber mit unterschiedlicher Stärke und verschiedenen Kinetiken. Sie deuten an, daß der Nutzen der Modulation von MAPK pathways zur Verbesserung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika wahrscheinlich auf bestimmte Drogen und Krebsarten beschränkt ist.MAPK pathways are involved in signalling triggered by a variety of stimuli. Previous findings indicated that the ERK and the JNK/p38 pathways have opposing roles in regulating survival or apoptosis. In order to test this hypothesis, we used gene transfer experiments with a range of cancer cell lines. We expressed the catalytic fragment of human MEKK1 to activate JNK and the Ras-binding domain of Raf-1 to inhibit ERK. In addition, we designed RBD-MEKK1 fusion proteins aiming to simultaneously activate the JNK and block the ERK pathway. We also investigated the role of MAPK pathways in the cellular response to taxol, etoposide and ceramide in different human cancer cell lines. Our results show that all drugs activate MAPK pathways, but to different extents and with distinct kinetics. They suggest that the modulation of MAPK pathways to enhance the efficacy of chemotherapeutic drugs is of limited value unless it is tailored to a specific combination of drug and cancer