Pyruvatkinasbrist

Pyruvatkinasbrist är en av de vanligaste ärftliga hemolytiska anemierna som orsakas av enzymbrist. Sjukdomen har observerats hos människor över hela världen och hos flertalet raser av hund och katt. Orsaken till sjukdomen är mutationer i genen PKLR, vilket påverkar enzymet pyruvatkinas som ingår i glykolysen och är bland annat livsviktig för de röda blodkropparnas energiförsörjning. I den här litteraturstudien beskrivs den genetiska bakgrunden till pyruvatkinasbrist, den kliniska bilden samt likheter och skillnader i dessa mellan de tre djurslagen katt, hund och människa. Hos människa har över 250 mutationer i genen PKLR hittats. Vissa mutationer har påträffats mer frekvent i särskilda geografiska områden, bland annat: 1529G→A i norra och centrala Europa samt USA, 1456C→T i södra Europa och 1436G→A i Indien. Hos hund har däremot bara fem rasspecifika mutationer hittats: en frameshift-mutation hos basenji, en nonsensmutation hos labrador retriever, två olika missense-mutationer hos mops respektive beagle, samt en insertionsmutation hos west highland white terrier och cairnterrier. För felin pyruvatkinasbrist har endast en missense-mutation identifierats som orsak, och mutationen har hittats hos ett tiotal kattraser. Pyruvatkinasbrist kan vara svårt att diagnostisera då symptomen ofta är diffusa och därmed svåra att upptäcka. Sjukdomen kan vid första anblick yttra sig i form av bleka slemhinnor, trötthet och motionsintolerans. Vid klinisk undersökning ses avvikande blodvärden, järnöverskott och hepatosplenomegali. Katter och människor uppvisar ofta ikterus, ett symptom som sällan ses hos hund. Likaså är gallsten en komplikation som frekvent drabbar människor och katter med pyruvatkinasbrist, men det har än så länge aldrig rapporterats hos hund. Hos hundar och människor har man sett hjärtförstoring till följd av den kroniska anemin som sjukdomen innebär. Unikt för hund är att de även utvecklar en progressiv osteoskleros och myelofibros. Hos människa har vissa typer av mutationer associerats till en allvarligare klinisk bild av sjukdomen. Denna association är överensstämmande med vad som setts hos hund, där basenji och labrador retriever identifierats med en frameshift-mutation respektive en nonsens-mutation. Dessa hundraser har uppvisat allvarligare symptom i jämförelse med övriga raser med andra typer av mutationer. Vad gäller katt kvarstår dock frågetecken, då en variation i sjukdomens allvarlighetsgrad kan ses trots samma mutation. Flera av de drabbade kattraserna har visats vara relaterade till abessinier, men huruvida mutationen först uppkommit i abessinier eller i den ursprungliga slumpavlade kattpopulationen kan diskuteras. Slutsatsen är att det förekommer en variation i genetisk bakgrund och klinisk bild hos individer med pyruvatkinasbrist. Mer forskning krävs för att identifiera ytterligare mutationer som troligen ännu är oupptäckta, framför allt inom hund- och kattpopulationen. På så sätt kan nya DNA-tester utvecklas, drabbade individer kan diagnostiseras och genom selektiv avel kan sjukdomens frekvens minskas.Pyruvate kinase deficiency is one of the most common hereditary hemolytic anemias caused by an enzyme deficiency. The disease has been observed in humans all over the world and in multiple breeds of dog and cat. The cause of this disease are mutations in the gene PKLR. These mutations affect the enzyme pyruvate kinase, which is involved in glycolysis and is essential in the energy supply of the red blood cells. In this thesis, the genetic background and clinical manifestation of pyruvate kinase deficiency will be described. Similarities and differences in this area between cats, dogs and humans will also be discussed. In humans, more than 250 different mutations in PKLR associated with pyruvate kinase deficiency have been found. This thesis is focusing on three mutations associated to specific geographical areas: 1529G→A in northern and central Europe and in the US, 1456C→T in southern Europe and 1436G→A in India. In dogs, five breed-specific mutations have been found: a frameshift mutation in Basenji, a nonsense mutation in Labrador Retriever, two different missense mutations in Pug and Beagle, respectively, and an insertion mutation in West Highland White Terrier and Cairn Terrier. Only one missense mutation has been identified to cause feline pyruvate kinase deficiency and it has been found in multiple cat breeds. There are difficulties in diagnosing individuals with pyruvate kinase deficiency because of diffuse clinical symptoms. The first observable signs are often pale mucous membranes, fatigue and exercise intolerance. Clinical examination can reveal abnormal blood counts, iron overload and hepatosplenomegaly. Cats and humans often exhibit icterus, a symptom which is rarely seen in dogs. Another complication that frequently occur in humans and cats affected by pyruvate kinase deficiency is gallstones, and so far, this has not been reported in dogs. Humans and dogs on the other hand, have both shown cardiomegaly as a result of chronic anemia. A unique feature only seen in pyruvate kinase deficient dogs is the development of osteosclerosis and myelofibrosis. In humans, certain mutations have been associated to severe clinical manifestation. An association between mutation and severity of disease has also been observed in dogs. The Basenji and the Labrador retriever are carriers of a frameshift mutation and a nonsense mutation, respectively, and more severely affected by the disease compared to other breeds. When it comes to cats, questions remain since a variation in the severity of disease can be seen, despite it being the same mutation. Several of the affected cat breeds are related to the Abyssinian, but whether the mutation first occurred in the Abyssinian or in the original random-bred cat population can be debated. In conclusion, there is a variation in genetics and clinical manifestation in individuals affected by pyruvate kinase deficiency. More research is needed in order to identify additional mutations, particularly within the dog and cat population, since many are probably still undiscovered. This way, new DNA tests can be developed, affected individuals can be diagnosed and through selective breeding, the frequency of the disease can be controlled