Equine herpes virus 1 (EHV-1) : the mechanisms behind its pathogenesis, latency and reactivation

Ekvint herpesvirus 1 (EHV-1) är ett alfaherpesvirus som förekommer i de flesta av världens hästpopulationer. Viruset är det mest fruktade av ekvina herpesvirus och kan ge upphov till luftvägsinfektion, abort och i vissa fall neurologisk sjukdom hos hästar i alla åldrar. Liksom andra herpesvirus har EHV-1 förmåga att etablera en livslång latent infektion som periodvis kan reaktiveras. Denna litteraturstudie syftar till att undersöka mekanismerna bakom latent infektion orsakad av EHV-1 och hur en sådan infektion kan reaktiveras och förebyggas. Inhalation av nasal aerosol är den främsta smittvägen för EHV-1, men även infekterade foster, fosterhinnor och fostervätskor är infektiösa. Viruset har även isolerats från sperma. Initialt infekterar EHV-1 respiratoriska epitelceller där det replikerar i cellkärnan. Viruset sprids via infekterade leukocyter vidare till andra organ, däribland uterus och det centrala nervsystemet (CNS). I uterus respektive CNS ger viruset upphov till vaskulit och multifokal trombos, vilket tros vara orsaken till abort respektive neurologisk sjukdom. Efter en primär infektion etablerar EHV-1 en latent infektion i neuron och leukocyter, huvudsakligen CD5+ och CD8+ T-lymfocyter. Under latens transkriberas endast en begränsad del av det virala genomet, så kallad latensassocierade transkripts (LATs). Periodvis kan den latenta infektionen reaktiveras varpå virusutsöndring eller cellassocierad viremi kan uppstå på nytt och smittspridning möjliggöras. Mellan perioder av reaktivering är viruset oupptäckbart för immunförsvaret. Det är inte helt känt vilka faktorer som utlöser reaktivering, men både interleukin 2 (IL-2) och ekvint chorionic gonadotropin (eCG) har visat sig kunna reaktivera latent EHV-1. Interleukin 2 respektive eCG verkar reaktivera latent infektion genom att binda till monocyter vilket genererar frisättning av sekundära mediatorer. De ännu oidentifierade sekundära mediatorerna får i sin tur CD3+ lymfocyter att initiera reaktivering. Vaccination och management är de huvudsakliga verktygen för att förebygga infektion med EHV-1. Redan på 1940-talet började hästar vaccineras mot EHV-1 för att kontrollera respiratorisk sjukdom. Sedan dess har ett flertal vaccin utvecklats, men hitintills finns inget vaccin som ger effektivt skydd mot både primär och latent infektion. Management syftar till att minimera hästarnas exponering för exogent virus, maximera immunberedskapen i händelse av exponering och minska sannolikheten för reaktivering av latent virus. Ännu återstår det mycket att reda ut kring mekanismerna bakom latent infektion orsakad av EHV-1, liksom hur den kan reaktiveras och förebyggas. Flera detaljer i virusets patogenes behöver kartläggas för att få den ökade förståelse som krävs för att kunna utveckla ett effektivt vaccin och management som skyddar mot infektion och vidare smittspridning.The alfa herpes virus equine herpes virus 1 (EHV-1) exists in horse populations worldwide. The virus is the most dreaded of herpes viruses and can cause respiratory disease, abortion or neurologic disease in horses of all ages. Like other herpes viruses, EHV-1 establishes a latent infection that can be reactivated. This literature study aims to investigate the mechanisms behind latent infection caused by EHV-1, and how such an infection can be reactivated and prevented. The primary way of infection for EHV-1 is inhalation of nasal aerosol, but also infected foetus, foetal membranes and foetal fluids are highly infectious. The virus has been isolated from sperm as well. Initially, EHV-1 infects the respiratory epithelium and replicates in the nucleus. The virus is spread to other organs such as the uterus and the central nervous system by infected leukocytes. In the uterus and the central nervous system, EHV-1 give rise to vasculitis and thrombosis which is thought to cause abortion and neurologic disease, respectively. After a primary infection, EHV-1 establishes a latent infection in neurons and leukocytes, mainly CD5+ and CD8+ T-lymphocytes. During latency, only a limited part of the viral genome is transcribed. The latent infection can be reactivated periodically which leads to virus shedding or cell associated viremia. In between periods of reactivation, the virus is undetectable for the immune system. The factors of reactivation are not well known, but at least interleukin 2 (IL-2) and equine chorionic gonadotropin (eCG) has shown ability to reactivate latent EHV-1. Interleukin 2 and eCG seems to reactivate latent EHV-1 by binding to monocytes which generates release of secondary mediators that makes CD3+ lymphocytes initiate reactivation. It remains to determine which secondary mediators are involved. Vaccination and management are the main tools to prevent EHV-1 infection. The first vaccination against EHV-1 was performed in the 1940s to control an outbreak of respiratory disease. Several vaccines have been developed since then, but so far none has given effective protection against both primary and latent infection. However, management aims to minimize the exposure to the virus as well as maximize the immune preparedness and reduce the risk for reactivation of latent virus. Still there is a lot left to investigate concerning the mechanisms behind latent infection caused by EHV-1, as well as how it reactivates and can be prevented. Several details in the pathogenesis of the virus need to be understood in order to develop an effective vaccine and management methods that prevent and protect from infection and further spreading