Therapeutisches Drug Monitoring der direkten oralen Antikoagulanzien

Es wurde eine schnelle, robuste UHPLC-Methode zur Quantifizierung von Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran, sowie dessen Prodrug Dabigatranetexilat entwickelt und validiert. Es konnte die Linearität für alle Substanzen in einem Bereich von 20 – 300 ng/ml gezeigt werden. Die Nachweisgrenze und Bestimmungsgrenze lagen für Apixaban bei 4,49 und 16,47 ng/ml, für Rivaroxaban bei 4,18 und 15,39 ng/ml, für Dabigatran bei 4,12 und 15,19 ng/ml sowie für Dabigatranetexilat bei 5,36 und 19,43ng/ml. Dabigatran und Rivaroxaban waren über einen Zeitraum von einem Monat unter Raumtemperatur und 8°C stabil. Apixaban zeigte keine nennenswerten Stabilitätsprobleme nach 72h bei Lagerung unter Raumtemperatur und nach sieben Tage unter 8°C. Für Dabigatranetexilat konnte unter keiner Lagerbedingung ausreichende Stabilität nachgewiesen werden. Mit der Methode konnten erfolgreich 98 Patientenproben gemessen werden. Bei den gemessenen Proben konnten keine Interferenzen mit anderen Arzneistoffen beobachtet werden. Mit der gleichen Methode lässt sich auch Edoxaban bestimmen. Zusätzlich können auch Phenprocoumon und Warfarin detektiert werden. Für diese Substanzen wurde die Methode jedoch nicht validiert. Bei den Vitamin-K-Antagonisten ist der Nutzen der Wirkstoffkonzentrationsbestimmung fragwürdig. Aus der Literatur ergibt sich eine sehr schlechte Korrelation zwischen Konzentration im Blut und INR56, was sicherlich auch dem indirekten Wirkmechanismus der Substanzen geschuldet ist. Jedoch sollte festgehalten werden, dass die Angabe des Messwertes inklusive Befund der Angabe des reinen Messwertes, sei es nun INR oder Konzentration, mehr Informationen für den Kliniker liefert. Es wurde im Rahmen der Arbeit ein dosisbezogener Referenzbereich für die mittlere Tageskonzentration sowie für die Talkonzentration berechnet. Nach unseren Ergebnissen war die Einordnung in den dosisbezogenen Referenzbereich basierend auf der Talkonzentration zielführender, um Risikopatienten zu erkennen. Hierbei wurden sechs Patienten, die zuvor falsch negativ eingestuft waren, nun korrekt eingeordnet. Zwar wurden hier auch zwei Patienten mehr als falsch positiv erkannt, jedoch war in der Gesamtheit der Wechsel von Proben innerhalb der 9-Felder-Tafel unter DRRmin plausibler. Zusätzlich wurde von uns ein angenommener therapeutisch wirksamer Konzentrationsbereich definiert. Dieser Konzentrationsbereich wird aus der niedrigsten und höchsten Schwelle des dosisbezogenen Referenzbereiches, für alle zugelassenen Dosierungen gebildet. In diesem Konzentrationsbereich kann davon ausgegangen werden, dass eine therapeutisch wirksame Gerinnungshemmung vorhanden ist, ohne, dass das Risiko unerwünschter Blutungen ansteigt. Grundlage hierfür ist die zu erwartende Konzentration für die in den Zulassungsstudien ermittelten Dosierungen. In der Gesamtheit fand sich der Großteil der Konzentrationen oberhalb dessen, was wir für die jeweilige Dosis erwartet hätten. Grund hierfür war unserer Einschätzung nach das hoher Alter unserer Population, sowie zahlreiche Arzneimittelinteraktionen durch Polymedikation. Dies ist vor allem kritisch für die Psychiatrie, wo durch die zusätzlich verordneten Psychopharmaka das Risiko für potentielle Arzneimittelinteraktionen erhöht ist. Hier müssen sich die Ärzte auf Dosisanpassungen einstellen, vor allem bei Apixaban und Rivaroxaban, welche hauptsächlich über die CYP-Enzyme verstoffwechselt werden. In Relation zum ATEC waren bei Apixaban die Mehrheit der Proben (52%) zu hoch, bei Dabigatran war der Großteil (71%) zu niedrig und bei Rivaroxaban lagen die meisten Proben (47%) innerhalb des ATEC. Die größte interindividuelle Schwankung der Serumkonzentrationen, bei ein und derselben Dosis, betrug bei Apixaban den Faktor 9,7, bei Rivaroxaban den Faktor 9 und bei Dabigatran 2,7. Das Ausmaß der Schwankung ist ähnlich hoch wie es schon bei anderen Arzneistoffen gezeigt werden konnte47,68. Der Ansatz eines fixen Dosisregimes, ohne Berücksichtigung des Individuums, ist somit aus pharmakokinetischer Sicht nicht haltbar. Zwar ist aktuell eine grobe Risikoeinschätzung anhand der gemessenen Konzentration und deren Einordnung in den ATEC möglich, mit der ein mögliches Ausbleiben der gerinnungshemmenden Wirkung bzw. ein stark erhöhtes Blutungsrisiko vermieden werden kann. Aber eine Einstellung auf definierte Konzentrationsbereiche anhand von Grunderkrankung und individuellem Risiko des einzelnen Patienten, ist mit der aktuellen Datenlage nicht möglich. Hierfür werden mehr klinische Studien benötigt, welche das Auftreten von klinischen Endpunkten (Blutungen oder Thrombosen) in Korrelation zu gemessenen Wirkstoffkonzentrationen setzen. Da diese aktuell noch nicht existieren, bietet die Messung der Wirkstoffkonzentration einen ersten Anhaltspunkt zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit der direkten oralen Antikoagulanzien