Der Einfluss im Mausmodell identifizierter T-Zellsubpopulationen und marginaler Organe auf den frühen Ischämie-Reperfusionsschaden der humanen Lebertransplantation

Häufig stellt eine Lebertransplantation (LTx) die Ultima Ratio vieler Lebererkrankungen im Endstadium dar. Jedoch ist die Organfunktion nach Transplantation in einer beträchtlichen Anzahl der Fälle eingeschränkt oder unzureichend. Dabei stellt der Ischämie-Reperfusionsschaden (IRS) nach wie vor eine relevante Komplikation dar. Die Situation wird dadurch verschlimmert, dass in Anbetracht des vorherrschenden Organmangels eine zunehmende Allokation von Organen minderer Organqualität, sogenannter marginaler Organe, stattfindet. Denn marginale Organe bergen ein größeres Risiko für die Entwicklung eines schweren IRS. Die Aufklärung des Pathomechanismus ist daher ein wichtiger Schritt zur Entwicklung therapeutischer Strategien. In diesem Sinne wird in dieser Dissertationsschrift der frühe hepatische IRS in Bezug auf die LTx sowohl in einem Tiermodell als auch im Rahmen einer klinischen Fall-Kontroll-Studie analysiert. Im Tiermodell des partiellen warmen IRS dieser Dissertation zeigen sich in histologischen, molekularbiologischen und durchflusszytometrischen Analysen nach 90-minütiger Ischämie und 24 Stunden nach Reperfusion hauptsächlich unkonventionelle IFN-γ⁻NK1.1⁻CD27⁻γδTCR⁺CD3⁺-T-Zellen, sogenannte γδ-T-Zellen, neben CD4⁻CD8⁻CD3⁺-T-Zellen, sogenannten doppelt-negativen T-Zellen, als die Effektorzellen des IRS. Diese sind von dem Transkriptionsfaktor RORγt abhängig und vermitteln den IRS über einen IL-17A-bedingten Mechanismus. Dabei wirkt sich die therapeutische Antagonisierung von RORγt mittels Digoxin protektiv gegenüber dem hepatischen IRS aus. In der klinischen Fall-Kontroll-Studie sind 46 Patienten eingeschlossen, von denen 63 % einen frühen IRS aufweisen, histopathologisch diagnostiziert anhand der beiden Leberbiopsien vor Reperfusion am Ende der Kaltpräparation und etwa 2 Stunden nach Reperfusion kurz vor dem abdominellen Verschluss. Von 21 dieser Patienten wurden die Proben immunhistochemisch und molekularbiologisch analysiert. Dabei weisen die Ergebnisse darauf hin, dass TBX-21⁻RORc⁺TCRγ⁺CD3⁺-T-Zellen beim humanen, hepatischen IRS eine wichtige Rolle spielen, als Pendant zu den RORγt-abhängigen γδ-T-Zellen im Tiermodell. Somit scheinen entgegen bisheriger Annahmen nicht CD4⁺-Th1- und CD4⁺-Th17-Zellen die Effektorzellen des IRS zu sein, sondern vielmehr γδ-T-Zellen. Entsprechend den von Eurotransplant definierten Kriterien wurde bei etwa 54 % der 46 Patienten ein marginales Transplantat alloziert. Diesbezüglich entwickeln Transplantate von Spendern mit hohem BMI, über 30%iger hepatischer Steatose sowie hohem Serumnatrium signifikant häufiger einen IRS. Damit stellt der IRS vor dem Hintergrund des vorherrschenden Organmangels mit der Folge einer vermehrten Allokation marginaler Organe ein zentrales Problem dar. In Anlehnung daran versterben Empfänger mit marginalem Organ signifikant häufiger und weisen signifikant schlechtere Überlebensdaten auf im Gegensatz zu Empfängern mit nicht marginalem Transplantat. Interessanterweise weisen Empfänger mit marginalem Lebertransplantat bei zusätzlicher Entwicklung eines IRS deutlich schlechtere Überlebensraten auf als Patienten ohne IRS. Dies spiegelt sich auch in signifikant schlechteren laborchemischen Verläufen nach Transplantation wider. Demgegenüber spielt es innerhalb der Gruppe der Patienten mit nicht marginalem Transplantat für das Überleben kaum eine Rolle, ob ein IRS an- oder abwesend ist. Somit wird anhand der Überlebensdaten und des Verlaufs nach Transplantation die klinische Relevanz des IRS bei der orthotopen LTx insbesondere im Hinblick auf den vorherrschenden Organmangel ersichtlich, wobei γδ-T-Zellen beim frühen hepatischen IRS eine zentrale Rolle einnehmen