Nephroprotektive Effekte der podocytären Guanylat-Cyclase A

Hintergrund: Chronisches Nierenversagen ist regelmäßig mit Albuminurie und Hypertonie vergesellschaftet. Als therapeutischer Standard kommen daher Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wie ACE-Hemmer zum Einsatz. Eine mögliche Alternative könnten Medikamente sein, welche die Wirkung natriuretischer Peptide beeinflussen. Diese physiologischen Gegenspieler des RAAS senken u.a. den arteriellen Blutdruck, führen zu einer erhöhten Natriumausscheidung und können unter bestimmten Umständen fibrotische Umbauprozesse abmildern. Ungeklärt ist jedoch, ob diese Effekte lediglich durch systemische Wirkungen auf die glatte Gefäßmuskulatur und das Endothel zustande kommen oder ob dabei auch lokale Vorgänge, insbesondere im Podocyten, eine Rolle spielen. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwiefern natriuretische Peptide direkt am Glomerulum schützenden Einfluss gegen durch ein aktiviertes RAAS verursachte renale Belastung nehmen können. Vorgehensweise: Dazu wurde eine Studie an Mäusen durchgeführt, welche einen mittels lox/Cre-System erzeugten Podocyten-spezifischen Knockout der Guanylatcyclase A, dem gemeinsamen ANP- und BNP-Rezeptor, aufwiesen. Um eine renale Belastung zu schaffen, wurde operativ eine Nierenarterie stenosiert. Die Auswirkungen auf das Kreislaufsystem wurden über Blutdruck und Herzfrequenz mittels Tail-Cuff-Methode gemessen sowie die Plasmakonzentration von Renin und dessen renale Expressionsrate stellvertretend für die RAAS-Aktivität. Die Ausscheidung von Natrium und Kalium über die Niere wurde zusammen mit der glomerulären Filtrationsrate, dem Hämatokrit und dem Körpergewicht der Tiere zur Einschätzung des Elektrolyt- und Volumenhaushalts bestimmt. Außerdem wurden das Ausmaß und die Folgen der direkten Nierenschädigung über die Bestimmung der renalen Expressionsrate mehrerer Fibrosemarker (Collagen I, Fibronektin, α-SMA und TGF-β), der NP-Rezeptoren und der Strukturproteine Podocin und Nephrin mittels quantitativer PCR untersucht. Ein weiterer Bestandteil war die Messung des renalen Eiweißverlusts über den Albumin-/Kreatinin-Quotienten über ELISA bzw. einen photometrischen Assay im Spontanurin. Die jeweiligen Werte der operierten Wildtypen wurden mit denen jener Knockouts verglichen, die einer Nierenarterienstenose unterzogen worden waren. Ergebnisse: Bezüglich des Herz-Kreislauf-Systems zeigten beide untersuchten Gruppen eine vergleichbare Reaktion auf die Operation. Der Blutdruck stieg sowohl bei den Knockouts als auch den Wildtypen postoperativ an, die Herzfrequenz sank nach einigen Wochen in ähnlichem Ausmaß ab. Das RAAS beider Gruppen wurde vergleichbar stark aktiviert. Der Salz- und Wasserhaushalt blieb, wie auch die gesamte GFR, unbeeinflusst. Auch die Expressionsraten der untersuchten Gene zeigten keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Hinsichtlich einer Nephroprotektion zeigte der Genotyp einen deutlichen Einfluss, da die Albuminausscheidung bei den Knockouts postoperativ signifikant höher war als bei den Wildtypen. Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass unter renaler Belastung durch ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System die podocytäre Guanylatcyclase A an der Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsbarriere und Reduktion von Albuminurie beteiligt ist. Von einem Einfluss auf die Regulation des Herz-Kreislauf-Systems sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt ist hingegen nicht auszugehen. Dieser nephroprotektive Effekt beruht mutmaßlich auf einer lokalen, NP-vermittelten Modifikation des Schlitzdiaphragmas zwischen den Podocyten