Die altersabhängige Entwicklung der Reninexpression in der Connexin 40 und Aldosteronsynthase Doppel-Knockout-Maus

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) der Niere spielt eine wichtige Rolle bei der Blutdruckregulation. Dabei stellt die Reninexpression ein sehr plastisches System dar. Eine Möglichkeit des Organismus auf über längere Zeit bestehende Einflüsse zu reagieren und eine adäquate Blutdruckregulation zu gewährleisten ist die Anpassung der Zahl renin¬bildenden Zellen. Hierbei wird ein Mehrbedarf physiologisch über eine retrograde Rekrutierung kompensiert, wobei eine Differenzierung glatter Muskelzellen der afferenten Arteriolen in Reninzellen stattfindet. Eine entscheidende Bedingung für die physiologische Lage der renin-produzierenden Zellen in der Media der präglomerulären Gefäße ist das Transmembranprotein Connexin 40. In dieser Arbeit wurden Anzahl und Lokalisation reninproduzierender Zellen bei der Cx40 defizienten Maus untersucht, bei der über eine Gendeletion der Aldosteronsynthase das RAAS von Geburt an dauerhaft stimuliert ist. Darüber hinaus sollte die altersabhängige Entwicklung der Reninexpression bei Aldosteronsynthase-Connexin 40-Doppel-Knockout-Maus (AS-Cx40-/--Maus) untersucht werden. Sowohl in den angefertigten 3 D-Rekonstruktionen als auch in den histologischen Schnittbildern zeigte sich bei jungen AS-Cx40-/--Mäusen eine deutlich gesteigerte Reninexpression gegenüber gleichaltrigen Wildtyp-Mäusen. Dies spiegelt sich auch bei den gemessenen renalen Renin-mRNA-Werten wider, die bei AS-Cx40-/--Mäusen im Vergleich zum Wildtyp deutlich erhöht sind. Mit fortschreitendem Alter kommt es zu einer ausgeprägten Veränderung der Reninexpression. So findet zunächst ein Zuwachs von reninbildenden Zellen statt, welcher sein Maximum in der 16. Woche erreicht. Bei der 22 Wochen alten AS-Cx40-/--Maus kommt es zu einer leichten Verringerung der Anzahl an reninbildenden Zellen. Dieser regrediente Prozess verstärkt sich gravierend mit zunehmendem Alter. Bei der 34 Wochen alten Maus läßt sich ein auffälliger Rückgang der Reninexpression beobachten. Dieser Prozess setzt sich bei der 46 Wochen alten Maus weiter fort, bei der es zu einer weiteren erheblichen Reduzierung der Reninzellen kommt. Auffällig hierbei ist, dass an einem Großteil der Glomeruli keine Reninsignale vorhanden sind. Dieser Verlauf zeigt sich auch in den Werten der Renin-mRNA-Level, mit einer nicht signifikanten Zunahme der Reninexpression bei den jüngeren und einer nicht signifikanten Abnahme bei den älteren Tieren. Nur bei den 34 Wochen alten Mäusen findet sich eine signifikante Abnahme der Werte im Vergleich zu den jüngeren Mäusen. Bei der Kontrollgruppe der Wildtyp-Mäuse fand sich in den unterschiedlichen Altersstadien eine gleichbleibende Reninexpression. Auch wurden bei den untersuchten Wildtyp-Mäusen nahezu konstante Werte der Renin-mRNA-Level in den verschiedenen Altersstadien gemessen. In den unterschiedlichen Altersstadien der AS-Cx40-/--Mäuse kam es auch zu einer veränderten Lokalisation der Reninzellen. Während bei den jüngeren Tieren die Reninzellen auf den perivaskulären Bereich um die afferente Arteriole beschränkt waren, kam es mit zunehmendem Alter zu einer Ausbreitung sowohl ins Interstitium als auch den periglomerulären Bereich und der Region der efferenten Arteriole. Teilweise war die Bowman’sche Kapsel regelrecht von Reninzellen umhüllt. Dieses Auftreten von Reninzellen in ektopischer Lage im Bereich um die Bowman’sche Kapsel, der efferenten Arteriole und des periglomerulären Interstitiums sind charakteristisch bei Verlust von Cx40. Während bei Cx40 Knockout-Mäusen keine Reninzellen in der Media der afferenten Arteriolen in normaler Lage vorhanden sind, waren bei der AS-Cx40-/--Maus auch reninbildende Zellen in juxtaglomerulärer Position in der Media der afferenten Arteriole zu finden. Eine mögliche Erklärung dafür ist die starke und dauerhafte Stimulation durch die Deletion einer Komponente des RAAS. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Cx40 notwendig für eine korrekte Lokalisation der Reinzellen ist, jedoch keine zwingende Notwendigkeit für die Positionierung in der Media der Gefäßwand. Des Weiteren hat sich gezeigt, dass es bei AS-Cx40-/--Mäusen mit zunehmendem Alter zu sehr ausgeprägten Veränderungen der Reninexpression kommt