Analysis and assessment of radiological findings from a Phase II study of liposomal cisplatin (LipoplatinTM) plus gemcitabine versus cisplatin plus gemcitabine as first line treatment in inoperable non - small cell lung cancer

Background: Lung cancer is the most common cause of cancer and responsible for 28% of all deaths associated with cancer. Approximately 80% of lung cancer cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). One of the cytotoxic agents most commonly used in the treatment of epithelial malignancies is cisplatin. However, its severe side effects and resistance to administration have impeded the clinical use of cisplatin. Lipoplatin is a new liposomal cisplatin, designed to reduce cisplatin toxicities without reduce efficacy. Purpose: The analysis and assessment of radiological findings, which mainly based the evaluation of response to chemotherapy (according to RECIST 1.1 criteria) and correlation with the histological type of cancer in a phase II prospective, randomized, comparative, open label study and compare the efficacy and safety of Lipoplatin-gemcitabine versus cisplatin-gemcitabine combination as first line treatment in advanced NSCLC. Secondary endpoints of the study is the ORR, DCR, PFS, duration of the response and OS. Patients and methods: The study was performed in Metaxa hospital (2nd pathological clinic, investigator: Dr. Nikolaos Milonakis). Inclusion criteria included: age >18 years, with histologically or cytologicaly confirmed diagnosis of stage IIIb/IV; ECOG performance status 0-1; at least one measurable lesion as defined by the RECIST criteria; adequate bone marrow/liver/renal function; ability to comply with the protocol. Exclusion criteria included prior chemotherapy for NSCLC; other neoplasms; major surgery or radiotherapy within 3 weeks of study commencement; recent myocardial infarction or severe heart disease; autoimmune disease; pregnancy and lactation. Patients with brain metastases were eligible at least 1 month after the completion of radiotherapy and only if the lesion was evaluated as controlled. Patients randomized to arm A, received Lipoplatin 120mg/m2 as 6-h (intravenous) IV infusion on days 1,8 and 15 of 21-day cycle, followed by gemcitabine 1000mg/m2 as 30-min IV infusion on daye 1 and 8 of the cycle; there is no pre- or post-hydration. Patients randomized to arm B received cisplatin 100mg/m2 as 2-h (intravenous) IV infusion on day 1 of a 21-day cycle, with pre-hydration and forced diuresis, followed by gemcitabine 1000mg/m2 as 30 min (intravenous) IV infusion on day 1 and 8 of the cycle. The clinical evaluation of the patient will be: before starting treatment, weekly evaluation (7th day after each injection), after 3 and 6 cycles of treatment and every 3 months for life. The patients were assessed by complete physical examination, including neurogical examination, electrocardiogram, disease evaluation by appropriate radiological techniques, (chest X-rays, CT scan of the chest, abdomen and brain, bone scan), complete blood cell count, serum chemistries and creatinine clearance. All imaging exams will be carried out according to normal internationals protocols, not necessarily at preselected centers since the introduction and monitoring of patients in the study will preformed in any center. Results: The evaluation of the study effectiveness was based on the imaging findings using RECIST 1.1 criteria. Partial response (PR) after three complete cycles showed in 31.7% of patients in arm A and 25.6% in B respectively. Stable disease on the other hand was achieved in 39% patients in the arm A compared to 30.8% patients in the arm B. DCR was 71% and 59% for arm A and B respectively. A preliminary efficacy of Lipogem versus Cisgem in the adenocarcinoma histological subtype of NSCLC showed 16.7% versus 45.8% PD. Treatment in arm A was better tolerated with myelotoxicity and a transient mild elevation of serum creatinine as the dominant side effects; the only grade 4 adverse event was neutropenia noted in 2% of the patients. There was a significant reduction in nephrotoxicity in the Lipogem arm (0% versus 5% grade III) as well nausea and vomiting (2% versus 12% grade III).Conclusion: Lipoplatin has shown to have lower toxicity, mainly nephrotoxicity, as well as higher efficacy than cisplatin, when combined with gemcitabine in advanced NSCLC. There were no associated deaths, or life-threating adverse events. Particularly relevant is that Lipoplatin is administered without pre- or post-hydration, on an outpatients basis. The higher response, although statistically insignificant because of the small patient sample, as well as the reduced overall toxicity are proposed to arise from the ability of the Lipoplatin nanoparticles to preferentially attack tumor cell and tumor cell vasculature compared to normal tissue. In addition, Lipoplatine in the adenocarcinoma histological subtype of NSCLC has a statistically significant response versus cisplatin.Εισαγωγή: O καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί το 28% όλων των θανάτων που σχετίζονται με καρκίνο και περίπου στο 80% των περιπτώσεων αφορά στο Μη Μικροκυτταρικό καρκίνωμα. H σισπλατίνη είναι από τα δραστικότερα και πιο αποτελεσματικά κυτταροτοξικά φάρμακα στη θεραπεία των επιθηλιακών κακοηθειών, που όμως οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και η αντίσταση στην χορήγηση της, εγείρουν την ανάγκη βελτιωμένων μορφών αυτού του φαρμάκου. Mία λιποσωμιακή μορφή της σισπλατίνης, είναι η Λιποπλατίνη (Lipoplatin™), η οποία αναπτύχθηκε με σκοπό να μειώσει τη συστηματική τοξικότητα της σισπλατίνης και να αυξήσει τη δραστικότητά της έναντι των όγκων. Σκοπός: Η ανάλυση και εκτίμηση των απεικονιστικών ευρημάτων, στα οποία κατά κύριο λόγο βασίζεται η αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία (σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1) η συσχέτιση τους με τον ιστολογικό τύπο του καρκίνου σε ασθενείς που λαμβάνουν μέρος σε τυχαιοποιημένη, συγκριτική, ανοιχτής αγωγής, προοδευτική μελέτη φάσης II και η εκτίμηση του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (Overall Response Rate-ORR) στους ασθενείς των δύο ομάδων. Οι συνδυασμοί χημειοθεραπείας είναι για την πρώτη ομάδα της μελέτης, Λιποπλατίνη και γεμσιταβίνη, ενώ για την δεύτερη ομάδα σισπλατίνη και γεμσιταβίνη, ως θεραπείες πρώτης γραμμής σε Μη Μικροκυτταρικού τύπου, καρκίνο του πνεύμονα (Στάδιο IIIβ/ IV).Δευτερεύοντες στόχοι είναι να συγκριθούν στις δύο ομάδες : το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (DCR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η διάρκεια της ανταπόκρισης, η συνολική επιβίωση, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του συνδυασμού θεραπείας.Ασθενείς και Μέθοδος: Η Μελέτη πραγματοποιήθηκε στο νοσοκομείο Μεταξά (2η παθολογική κλινική, υπεύθυνος ερευνητής: Μυλωνάκης Νικόλαος). Τα βασικά κριτήρια συμπερίληψης ασθενών στη μελέτη είναι η ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση Μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) σε ασθενείς άνω των 18 ετών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC.Τα κυριότερα κριτήρια αποκλεισμού είναι η προηγηθείσα χορήγηση άλλου είδους χημειοθεραπεία, βεβαρημένο ιατρικό ιστορικό και η είσοδος στη μελέτη σε χρονικό διάστημα λιγότερο των 3 εβδομάδων από μεγάλη χειρουργική επέμβαση.Οι ασθενείς τυχαιοποιούνται κεντρικά κατά την εισαγωγή τους στην ομάδα Α (Λιποπλατίνη και γεμσιταβίνη) ή στην ομάδα Β (σισπλατίνη και γεμσιταβίνη). Τo θεραπευτικό σχήμα της ομάδας A αποτελείται από: Λιποπλατίνη 120 mg/m2 (ημέρες 1, 8, 15 σε έναν κύκλο 21 ημερών, για 3 διαδοχικούς κύκλους) και γεμσιταβίνη 1000 mg/m2 (ημέρες 1, 8 σε έναν κύκλο 21 ημερών, για 3 διαδοχικούς κύκλους). Στην ομάδα Α δεν θα γίνεται προ- ή μετά- ενυδάτωση και δεν θα χρησιμοποιείται φυσιολογικός ορός, ενώ ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να είναι αργός ιδίως στην αρχή αυτής. Το σχήμα της ομάδας B (χημειοθεραπευτική αγωγή αναφοράς) αποτελείται από σισπλατίνη 100 mg/m2 (ημέρα 1, σε έναν κύκλο 21 ημερών, για 3 διαδοχικούς κύκλους) και γεμσιταβίνη 1000 mg/m2 (Hμέρες 1, 8 σε έναν κύκλο 21 ημερών, για 3 διαδοχικούς κύκλους). Η σισπλατίνη θα χορηγείται ως δίωρη ενδοφλέβια έγχυση με ένα λίτρο φυσιολογικού ορού προενυδάτωση και βεβιασμένη διούρηση. Σε αμφότερες τις ομάδες θα συνεχιστεί η ίδια θεραπευτική αγωγή για 3 κύκλους επιπλέον, κατόπιν ανταπόκρισης ή σταθεροποίησης της νόσου. Η αξιολόγηση των ασθενών θα γίνεται σε 4 χρονικές περιόδους: πριν από την έναρξη της θεραπείας, εβδομαδιαία αξιολόγηση (την έβδομη ημέρα μετά από κάθε έγχυση), μετά από 3 και 6 κύκλους θεραπείας και κάθε 3 μήνες δια βίου. Ο έλεγχος των ασθενών θα περιλαμβάνει ιατρικό ιστορικό, φυσική εξέταση, γενική αίματος και πλήρη βιοχημικό έλεγχο με καταγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η αξιολόγηση των ασθενών απεικονιστικά πριν την έναρξη και μετά από 3 και 6 κύκλους θεραπείας. Οι απεικονιστικές μέθοδοι περιλαμβάνουν ακτινογραφία και αξονική τομογραφία θώρακος, αξονικές τομογραφίες κοιλίας, εγκεφάλου και σπινθηρογράφημα οστών αν είναι απαραίτητο. Όλες οι απεικονιστικές εξετάσεις θα διενεργούνται σύμφωνα με τα συνήθη διεθνή πρωτόκολλα, όχι απαραίτητα σε προεπιλεγμένα κέντρα αφού η εισαγωγή και παρακολούθηση των ασθενών στη μελέτη θα πραγματοποιείται κατόπιν διάγνωσης NSCLC σε οποιοδήποτε κέντρο.Αποτελέσματα: Τα απεικονιστικά ευρήματα ανά ιστολογικό τύπο, των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη δεν ήταν διαφορετικά από αυτά που αναφέρονται στην βιβλιογραφία. Η εντόπιση του αδενοκαρκινώματος είναι στις περισσότερες περιπτώσεις περιφερική. Το καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων έχει κεντρική εντόπιση στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών. Στο σύνολο των ασθενών η εντόπιση υπερέχει στον δεξιό πνεύμονα και στον άνω λοβό. Η κοιλοποίηση, οι αποτιτανώσεις και η προσβολή των πλευρών είναι πιο συχνή στο εκ πλακωδών κυττάρων καρκίνωμα. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας της μελέτης πραγματοποιήθηκε με βάση τα απεικονιστικά ευρήματα χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Μερική ανταπόκριση (Partial Response-PR) μετά από την ολοκλήρωση 3 κύκλων παρουσίασε το 31,7% των ασθενών στο Α σκέλος και το 25,6% στο Β αντίστοιχα. Σταθερή νόσος (Stable Disease-SD) παρατηρήθηκε στο 39% των ασθενών στο Α σκέλος, ενώ στο Β ήταν 30,8%. Σε κανένα σκέλος δεν υπήρξε πλήρης ανταπόκριση (Complete Response-CR). Αν και η διαφορά στην ανταπόκριση μεταξύ των δύο ομάδων δεν είναι στατιστικά σημαντική ωστόσο τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά αφού η Λιποπλατίνη όχι μόνο δεν υπήρξε υποδεέστερη της σισπλατίνης αλλά επιπλέον είχε μικρότερη τοξικότητα συγκριτικά με την σισπλατίνη. Μια διαφορά που ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στη νεφροτοξικότητα. Επιπροσθέτως στην περίπτωση του αδενοκαρκινώματος φαίνεται ότι η Λιποπλατίνη έχει πολύ καλύτερη ανταπόκριση συγκριτικά με την σισπλατίνη (16,7% πρόοδο νόσου έναντι 45,8%) ενώ στην περίπτωση του καρκινώματος εκ πλακωδών κυττάρων τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 46,1% και 37,5%. Συμπέρασμα: Η λιποσωμιακή μορφή της σισπλατίνης παρουσιάζει λιγότερες παρενέργειες συγκριτικά με την σισπλατίνη όταν συνδυάζεται με την γεμσιταβίνη και ειδικότερα στατιστικά σημαντική μικρότερη νεφροτοξικότητα. Ιδιαίτερα σημαντικό επίσης είναι το γεγονός ότι στους ασθενείς της ομάδας που έλαβαν Λιποπλατίνη δεν έγινε προ ενυδάτωση ούτε βεβιασμένη διούρηση. Επιπροσθέτως η Λιποπλατίνη παρουσιάζει μία μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα η οποία δεν είναι στατιστικά σημαντική λόγω του μικρού δείγματος ασθενών ωστόσο στην περίπτωση του αδενοκαρκινώματος παρουσιάζει μία στατιστικά σημαντική διαφορά στην ανταπόκριση έναντι της σισπλατίνης