Neurophysiological and neuropsychological evaluation of cognitive impairment in multiple sclerosis patients

BackgroundMultiple sclerosis (MS) is an acquired demyelinating disease of the central nervous system of unknown origin, affecting mainly young adults and causing various neurological symptoms, including cognitive impairment (CI). The prevalence of CI among patients is 26-60%, it occurs early in the disease course and affects the quality of life of patients. CI in MS affects cognitive processing speed, visuospatial and verbal memory, cardinally assessed by neuropsychological testing (NPT). In the recently published literature, interesting associations between new MRI (Magnetic Resonance Imaging) techniques and indices have been documented. In parallel, there have been attempts to link CI with the P300 event-related potential, which reflects brain cognitive function during the oddball paradigm task. To our knowledge, there have been no studies examining the relationship between the electrophysiological and the new automated and non-automated MRI markers of CI in MS. AimThe primary aim of this study was to investigate the relationship between specific MRI markers and the P300 event-related potential in MS. Secondary aims include the examination of the diagnostic accuracy of the NPT and neurophysiological testing and the role of neurophysiology and neuroimaging in CI in MS.Materials and MethodsThis is a cross-sectional study of 61 patients with relapsing-remitting MS and 51 age and gender matched healthy controls A sample of 156 healthy controls was also used to ascertain CI based on the NPT. Measurements included sodiodemographic factors, disease-related characteristics, NPT (Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis-BICAMS), fatigue (using visual analogue scales), psychological state (Depression Anxiety Stress Scale 21-DASS-21), electrophysiological markers of the P300 event-related potential and fully automated (3D, MIPAV, SIENAX and FIRST methods) and non-automated (2D, e.g. third ventricle width, corpus callosum index etc.) MRI assessments.Results44.3% and 67.2% of MS patients were found with CI based on NPT and neurophysiological testing, respectively. The agreement rate of these two testing methods reached 56.9%. Electrophysiological testing had slightly more diagnostic accuracy compared to NPT (76.1% vs. 71.4%) for separating MS and healthy status. P300 amplitude and latency were significantly positively and negatively correlated with cognitive function, respectively. P300 latency was better at discriminating MS patients vs. healthy controls, irrespective of their cognitive function, while P300 amplitude was better at detecting CI among MS patients. Visuospatial memory separated patients with and without electrophysiologically defined CI, while cognitive speed processing distinguished MS patients from healthy controls. Reduced P300 amplitude was associated with decreased both grey matter and peripheral grey matter volume. Frontal horn and third ventricle width were found to be significant determinants of the P300 amplitude. P300 latency was not associated with any MRI marker. Statistically significant differences between patients with and without CI were also found for third ventricle width and volume, corpus callosum index and lesion volume. The main determinants of the total cognitive score were the corpus callosum index and lesion volume. The main determinants of the cognitive speed processing was the corpus callosum index, for verbal memory the frontal horn width and lesion volume and for visuospatial memory the third ventricle width.ConclusionsThis study showed that electrophysiological testing is as effective as NPT for assessing cognitive function in MS. In addition, the combined MRI and electrophysiological testing permits a more comprehensive assessment of cognitive function in MS. In the future, these assessments are expected to play a crucial role both in the clinical research and in the clinical surveillance of MS patients by neurologists.ΕισαγωγήΗ σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣκΠ) είναι μία επίκτητη αγνώστου αιτιολογίας απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος που προσβάλλει κυρίως τους νέους ενήλικες προκαλώντας μία σειρά από νευρολογικά συμπτώματα, μεταξύ των οποίων είναι και η γνωστική διαταραχή (ΓΔ). Η συχνότητα της ΓΔ στους ασθενείς είναι περίπου 26-60%, εμφανίζεται νωρίς κατά την πορεία της νόσου και επηρεάζει την συνολική ποιότητα ζωής των ασθενών. Αφορά κυρίως τη μνήμη, την ταχύτητα επεξεργασίας των πληροφοριών, την οπτικοχωρική αντίληψη και το λόγο, ενώ ο κύριος τρόπος αξιολόγησης της ΓΔ στην κλινική πράξη είναι ο νευροψυχολογικός έλεγχος. Στην πρόσφατη βιβλιογραφία νέες απεικονιστικές MRI (Magnetic Resonance Imaging) τεχνικές και δείκτες έχουν αποκαλύψει ενδιαφέρουσες συσχετίσεις με τη ΓΔ στη νόσο. Παράλληλα, έχουν γίνει προσπάθειες εκτίμησης της ΓΔ με τη χρήση του προκλητού δυναμικού P300 που αντανακλά τη λειτουργία του εγκεφάλου στη νοητική δοκιμασία της τυχαίας παρεμβολής (oddball paradigm). Μέχρι στιγμής, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες που να διερευνούν τη σχέση των λειτουργικών εγκεφαλικών γνωστικών δεικτών που προσφέρει η ηλεκτροφυσιολογία με τους νέους αυτοματοποιημένους και μη, δείκτες της ανατομικής απεικόνισης με MRI. ΣκοπόςΠρωταρχικός στόχος της παρούσας μελέτης είναι να διερευνηθεί η σχέση των ειδικών απεικονιστικών MRI δεικτών με τη νευροφυσιολογική εκτίμηση της ΓΔ με βάση το προκλητό δυναμικό Ρ300 σε ασθενείς με ΣκΠ. Δευτερεύοντες στόχοι είναι η διερεύνηση της διαγνωστικής ακρίβειας του νευροψυχολογικού και νευροφυσιολογικού ελέγχου και του ρόλου των δεικτών της MRI και του κύματος Ρ300 στη γνωστική λειτουργία στη ΣκΠ. Υλικό-ΜέθοδοςΠρόκειται για συγχρονική μελέτη 61 ασθενών με υποτροπιάζουσα ΣκΠ και 51 εξομοιωμένων ως προς το φύλο και την ηλικία υγειών μαρτύρων. Ένα δείγμα 156 υγειών εθελοντών χρησιμοποιήθηκε επιπλέον για την αναγνώριση των κριτηρίων της ΓΔ με βάση του νευροψυχολογικού ελέγχου. Οι μετρήσεις στο βασικό δείγμα της μελέτης περιλάμβαναν κοινωνικοδημογραφικούς παράγοντες, χαρακτηριστικά της νόσου, τον νευροψυχολογικό έλεγχο (Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis-BICAMS), την κόπωση (με τη χρήση οπτικών αναλογικών κλιμάκων), τη ψυχολογική κατάσταση (Depression Anxiety Stress Scale 21-DASS-21), τον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο με οπτικά προκλητά δυναμικά Ρ300 και τον απεικονιστικό MRI έλεγχο με τη χρήση αυτοματοποιημένων ογκομετρικών δεικτών συνολικά του εγκεφάλου και των υποφλοιωδών δομών (μέθοδοι MIPAV, SIENAX και FIRST) και μη αυτοματοποιημένων γραμμικών δεικτών (π.χ. όγκος τρίτης κοιλίας, δείκτης μεσολοβίου κ.α.).ΑποτελέσματαΤο 44.3% και το 67.2% των ασθενών με ΣκΠ βρέθηκε με νευροψυχολογικά τεκμηριωμένη ΓΔ και με ηλεκτροφυσιολογικά βεβαιωμένη ΓΔ (ΗΦΓΔ), αντιστοίχως. Ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ της νευροψυχολογικής και της ηλεκτροφυσιολογικής εκτίμησης της γνωστικής λειτουργίας στους ασθενείς με ΣκΠ ήταν 56.9%. Η ηλεκτροφυσιολογική αξιολόγηση με βάση το κύμα Ρ300 είχε ελαφρά μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια από ότι η νευροψυχολογική (76.1% vs. 71.4%) για τη διάκριση των ασθενών με ΣκΠ από τους υγιείς. Το ύψος του Ρ300 κύματος και η χρονοκαθυστέρηση του Ρ300 κύματος συσχετίστηκαν θετικά και αρνητικά, αντιστοίχως, με την επίδοση στο νευροψυχολογικό έλεγχο. Η χρονοκαθυστέρηση του κύματος P300 διέκρινε καλύτερα ασθενείς με υγιείς ανεξάρτητα της παρουσίας ΓΔ, ενώ το ύψος P300 ήταν πιο ειδικός δείκτης για τη ΓΔ στους ασθενείς. Η οπτικοχωρική μνήμη ήταν πιο ειδική στη διάκριση των ασθενών με ή χωρίς ΗΦΓΔ, ενώ η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών ήταν πιο ειδική για τη διάκριση υγειών και ασθενών. Το παθολογικά μειωμένο ύψος P300 σχετίστηκε με μικρότερο σταθμισμένο όγκο της συνολικής φαιάς και της περιφερικής φαιάς ουσίας του εγκεφάλου. Σημαντικοί προσδιοριστικοί παράγοντες για το Ρ300 ύψος ήταν η σταθμισμένη απόσταση των μετωπιαίων κεράτων των κοιλιών του εγκεφάλου και ο συνολικός σταθμισμένος όγκος του εγκεφάλου. Δεν βρέθηκε κανένας σημαντικός απεικονιστικός δείκτης για τη Ρ300 χρονοκαθυστέρηση. Στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στους ασθενείς με και χωρίς ΓΔ βρέθηκαν για το σταθμισμένο πλάτος και όγκο της τρίτης κοιλίας, για τον δείκτη του μεσολοβίου και τον συνολικό όγκο των απομυελινωτικών εστιών. Οι κυριότεροι προσδιοριστικοί απεικονιστικοί παράγοντες για τη συνολική γνωστική βαθμολογία ήταν ο δείκτης του μεσολοβίου και ο συνολικός όγκος των απομυελινωτικών εστιών, για την ταχύτητα επεξεργασίας των πληροφοριών ο δείκτης του μεσολοβίου, για τη λεκτική μνήμη η σταθμισμένη απόσταση των μετωπιαίων κεράτων, και ο συνολικός όγκος των εστιών και για την οπτικοχωρική μνήμη το σταθμισμένο πλάτος της 3ης κοιλίας. ΣυμπεράσματαΗ μελέτη έδειξε ότι η γνωστική νευροφυσιολογική εξέταση μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά, όπως και ο κλινικός νευροψυχολογικός έλεγχος, για την εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας στη ΣκΠ. Επιπλέον, η αξιολόγηση νέων ειδικών ανατομικών MRI δεικτών συνδυαζόμενη με τις λειτουργικές εγκεφαλικές δοκιμασίες των προκλητών δυναμικών επιτρέπει την πληρέστερη κλινική γνωστική εκτίμηση του ασθενούς. Στο μέλλον, ο συνδυασμός αυτών των εξετάσεων αναμένεται να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην κλινική έρευνα της νόσου και στην παρακολούθηση των ασθενών από τον κλινικό νευρολόγο