The contribution of color cοded transcranial doppler sonography in the diagnosis of brain death

Background Increased intracranial pressure (ICP) is a pathophysiologic hallmark of severetraumatic brain injury (TBI). The former has been traditionally monitored in theintensive care unit (ICU), invasively by intracranial catheters. Lately, as physicianshave been gradually moving away from ICP based therapies to CPP based concepts inthe management of patients with TBI, non-invasive techniques such as TranscranialColor coded Doppler (TCD) and optic nerve sheath diameter measurements, havebeen introduced in clinical practice for ICP monitoring. The optic nerve sheathdiameter (ONSD) has been reported to be increased in patients with intracranialhypertension. Direct measurement of the ONSD is possible by means of optic nervesonography. Accordingly, TCCD derived indices such as the pulsatility index (PI) andDoppler diastolic velocity have been suggested to correlate with invasive ICPfluctuations in patients with TBI.Brain death (BD) is defined as the irreversible cessation of all functions of the entirebrain, including the brain stem functions and remains a strictly clinical diagnosis.However, cerebral circulatory arrest (CCA) which is a pathophysiologic hallmark ofBD has been lately introduced as an adjunctive parameter in several BD diagnosticprotocols. Thus, cerebral blood flow tests were employed in an effort to diagnoseCCA and consequently as confirmatory tests in BD diagnosis. Invasive angiographyhas been considered the gold standard in the diagnosis of CCA. Alternatively, TCCDoffers a non-invasive means to diagnose CCA; however its application has technicallimitations (i.e., bilateral absence of transcranial acoustic windows). The applicationof transorbital Doppler sonography (TOD) of the internal carotid arteries (ICAs) hasbeen suggested to increase the sensitivity of the TCCD examination particularly in theabsence of transcranial acoustic windows.AimThis study had mainly two objectives: 1. (Primary end-point): whether TCCD offersaccurate confirmation of CCA in patients with clinical diagnosis of BD and itscorrelation with invasive angiography and 2. (secondary end-point) whether acompilation of sonographic measurements including in Doppler derived TCCDindices and optic nerve sheath diameter measurements could be used as a monitoringequivalent to brain CT scan and invasive ICP recordings in patients with severe TBI.Patients and methodsFour hundred patients with severe TBI participated in this 7 year study that wasconducted in the polyvalent ICU of the General State Hospital of Athens (G.Gennimatas). Initially, brain-injured patients were evaluated clinically (GlasgowComa Scale) and using a semiquantitative (I to VI) neuroimaging brain CT scale(Marshall Scale) to classify the severity of TBI. Upon admission, all patientsunderwent non-invasive measurement of the ICP (eICP) by TCCD according to thefollowing formulas: CPP = MABP x Vd/Vm + 14, whereas CPP is cerebral perfusionpressure, MABP= mean arterial blood pressure, Vd and Vm Doppler derived TCCDdiastolic and mean velocities, respectively; thereafter ICP was calculated as ICP=MABP-ICP. Synchronous ONSD measurements by means of optic nerve sonographywere performed in all cases. In a subgroup of patients (n=34) with severe TBI,invasive ICP measurement were performed by means of an intraparenchymal catheter(Camino) to standardize the sonographic measurements. In all patients with severe TBI, all pertinent sonographic measurements were repeated twice during their ICUhospitalization and were timed accordingly to brain CT and invasive ICP (whereapplicable) findings.Apart from the aforementioned sonographic measurements, 50 brain-dead patientsfollowing the realization of a strict clinical diagnosis (based on the Harvardcommittee criteria) underwent four-vessel angiography, TCCD of the basilar andmiddle cerebral arteries, and TOD of the ICAs to compare invasive angiographyversus TCCD in the diagnosis of CCA.ResultsONSD measurements by optic nerve sonography and eICP recorded by TCCD wereboth significantly increased (6.1 ± 1.1 mm and 26.9 ± 5.5 mmHg, respectively; P <0.0001) in patients with severe TBI as compared to controls (3.9 ± 1.3 mm and 10.1 ±2.4 mmHg). In the TBI patients of our study group, the correlation between theONSD measurements and the neuroimaging Marshall Scale results was strong uponadmission (r = 0.82), and in the second (r = 0.76) and third (r = 0.77) evaluation (P <0.001). Also, the correlation between the ONSD measurements and the eICP wasstrong upon admission (r = 0.80), weak in the second (r = 0.53) and relatively strongin the third (r = 0.65) evaluation (P < 0.001). Finally, in the subgroup of patients inwhom invasive ICP measurements were recorded, invasive ICP was correlatedsignificantly to ONSD measurements (r = 0.68, P = 0.002). ROC curve analysisrevealed that the best cut-off value of ONSD for predicting elevated ICP was 5.7 mm revealed that the best cut-off value of ONSD for predicting elevated ICP was 5.7 mm(sensitivity = 74.1% and specificity = 100%).In the 50 cases of clinically confirmed BD, the application of both angiography andTCCD verified a diagnosis of CCA reaching a full agreement (k = 1). In 5 patientswith absent transtemporal acoustic windows, CCA was confirmed by TOD. Theaddition of TOD enabled the diagnosis of CCA in an additional 10% of cases. Themost common TCCD Doppler signals recorded in the cases of BD were systolicspikes and oscillatory flow (particularly in cases with existing craniectomy), while onColor and Color-M-mode a transient flickering of cerebral blood flow has beenadditionally recorded. The latter was named as the “beacon signal” representing theinterpretation of CCA on the aforementioned ultrasound modes.ConclusionsThe compilation of TCCD derived Doppler indices and ONSD measurements offer analternative ICP monitoring option in patients with TBI to standard invasive and noninvasivetechnology. However, ultrasound measurements should be interpreted withcaution and in the clinical context of the studied cases, while performing repeatedexaminations increases their overall sensitivity.TCCD has a high diagnostic yield in the confirmation of CCA and exhibits a perfectagreement with invasive angiography in the diagnosis of CCA, in patients withclinically confirmed BD. Thus, it may be used accordingly to several protocols of BDand in particular in cases whereas the implementation of clinical criteria renders thetests problematic. However, BD remains a strictly clinical diagnosis which should be performed following the implementation of specific prerequisites. BD remains amajor clinical, social and religious concern in modern society.Ιστορικό Η αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης είναι παθοφυσιολογικό επακόλουθο των σοβαρώνκρανιοεγκεφαλικών κακώσεων. Η ενδοκράνια πίεση παρακολουθείται, παραδοσιακά,στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας με ενδοκράνιους καθετήρες. Καθώς τοενδιαφέρον των ιατρών μετατοπίστηκε σταδιακά από θεραπείες που στηρίζονται στηνενδοκράνια πίεση σε αυτές που βασίζονται στην εγκεφαλική πίεση αιμάτωσης, μηεπεμβατικές μέθοδοι όπως η Διακρανιακή Έγχρωμη Υπερηχογραφία και ηυπερηχογραφική μέτρηση της διαμέτρου του ελύτρου του οπτικού νεύρου, έχουνεισαχθεί στην κλινική πρακτική για τη μέτρηση της ενδοκράνιας πίεσης. Δείκτες πουπροέρχονται από τις μετρήσεις της Διακρανιακής Έγχρωμης Υπερηχογραφίας, όπως,δείκτης σφυγμικότητας και η διαστολική ταχύτητα, συσχετίζονται με τις μεταβολέςτης ενδοκράνιας πίεσης που μετρώνται με επεμβατικές μεθόδους.Ο εγκεφαλικός θάνατος ορίζεται ως η μη αναστρέψιμη παύση ολόκληρου τουεγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού στελέχους, και είναι μίααποκλειστικά κλινική διάγνωση. Εν τούτοις η διαπίστωση της εγκεφαλικήςκυκλοφορικής παύσης, που παθοφυσιολογική της κατάληξη είναι ο εγκεφαλικόςθάνατος, έχει εισαχθεί ως συμπληρωματική παράμετρος σε διάφορα πρωτόκολαδιάγνωσης του εγκεφαλικού θανάτου. Παρακλινικές εξετάσεις της εγκεφαλικήςαιμάτωσης χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της εγκεφαλικής κυκλοφορικήςπαύσης και ως εξετάσεις επιβεβαίωσης της κλινικής διάγνωσης του εγκεφαλικούθανάτου. Η Αγγειογραφία Εγκεφάλου – 4 αγγείων θεωρείται η εξέταση εκλογής γιατη διάγνωση της εγκεφαλικής κυκλοφορικής παύσης. Εναλλακτικά, η ΔιακρανιακήΈγχρωμη Υπερηχογραφία προσφέρεται ως ένα μη επεμβατικό μέσο διάγνωσης τηςεγκεφαλικής κυκλοφορικής παύσης. Η εφαρμογή της Διακρανιακής ΈγχρωμηςΥπερηχογραφίας έχει τεχνικούς περιορισμούς (π.χ. αμφοτερόπλευρη απουσία‘‘ακουστικού παραθύρου’’). Η εφαρμογή διοφθάλμιας Doppler Υπερηχογραφίας έχειαποδειχθεί ότι αυξάνει την ευαισθησία της Διακρανιακής ΈγχρωμηςΥπερηχογραφίας, ιδίως στις περιπτώσεις απουσίας άλλων ‘‘ακουστικώνπαραθύρων’’.ΣτόχοςΗ μελέτη έχει δύο αντικέιμενα έρευνας.i. Πρωτεύων στόχος: κατα πόσον η Διακρανιακή Έγχρωμη Υπερηχογραφίαπροσφέρει αξιόπιστη επιβεβαίωση της εγκεφαλικής κυκλοφορικής παύσης σεασθενείς με την κλινική διάγνωση του εγκεφαλικού θανάτου, συγκρινόμενομε την Αγγειογραφία Εγκεφάλου.ii. Δευτερεύων στόχος: κατα πόσον ο συνδυασμός των υπερηχογραφικώνμετρήσεων των δεικτών που προέρχονται από τη Διακρανιακή ΈγχρωμηΥπερηχογραφία και των μετρήσεων της διαμέτρου του ελύτρου του οπτικούνεύρου, αποτελεί ισοδύναμο, με την Υπολογιστική Τομογραφία Εγκεφάλουκαι την επεμβατική μέτρηση της ενδοκράνιας πίεσης, μέσο συνεχούςπαρακολούθησης ασθενών με σοβαρή κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Ασθενείς και μέθοδοιΗ μελέτη διήρκησε 7 έτη και περιελάμβανε 400 ασθενείς με σοβαρού βαθμού ΚΕΚοι οποίοι νοσηλεύθηκαν στην πολυδύναμε ΜΕΘ του ΓΝΑ (Γ. Γεννηματάς). Αρχικάοι ασθενείς αξιολογήθηκαν κλινικά (κλίμακα Γλασκώβης), και η βαρύτητα της ΚΕΚταξινομήθηκε με την ημιποσοτική κλίμακα (1-4) Marshall της αξονικής τομογραφίαςεγκεφάλου. Κατά την εισαγωγή, σε όλους τους άσθενείς έγινε μη επεμβατικόςπροσδιορισμός της CPP μέσω TCCD με βάση την εξίσωση (CPP = MABP x Vd/Vm+ 14, όπου CPP είναι η εγκεφαλική πίεση αιμάτωσης, MABP η μέση αρτηριακήπίεση, Vd και Vm η διαστολική και η μέση ταχύτητα ροής όπως προκύπτουν από τηνέξέταση TCCD, αντιστοίχως). Συγχρόνως έγιναν υπερηχογραφικές μετρήσεις τηςδιαμέτρου του ελύτρου του οπτικού νεύρου σε όλες τις περιπτώσεις. Σε μιαυποομάδα ασθενών (34 ασθενείς) με σοβαρή ΚΕΚ έγινε επεμβατική μέτρηση τηςενδοκράνιας πίεσης με ενδοπαρεγχυματικό καθετήρα για την προτυποποίηση τωνυπερηχογραφικών μετρήσεων. Σε όλους τους ασθενείς όλες οι σχετικέςυπερηχογραφικές εξετάσεις διενεργήθηκαν τουλάχιστον 2 φορές κατά τη διάρκειατης νοσηλείας τους, συγχρονισμένα με αντίστοιχες εξετάσεις αξονικής τομογραφίαςεγκεφάλου και επεμβατικού προσδιορισμού τηε ενδοκράνιας πίεσης. Εκτός από τιςανωτέρω υπερηχογραφικές μετρήσεις, 50 ασθενείς με την κλινική διάγνωση τουεγκεφαλικού θανάτου (κριτήρια επιτροπής Harvard), υπεβλήθησαν σε επεμβατικήαγγειογραφία εγκεφάλου και σε εξέταση TCCD των βασικών ενδοεγκεφαλικώναγγείων (και διοφθάλμιο υπερηχογράφημα της ICA) για τη σύγκριση των μεθόδωνως επιβαιωτικές δοκιμασίες της διάγνωσης του εγκεφαλικού θανάτου.ΑποτελέσματαΤα αποτελέσματα των υπερηχογραφικών μετρήσεων της ONSD και της eICP ήτανσημαντικά αυξημένα (6.1 ± 1.1 mm and 26.9 ± 5.5 mmHg, αντίστοιχα; P < 0.0001)στους ασθενείς με σοβαρή ΚΕΚ σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (3.9 ± 1.3 mmand 10.1 ± 2.4 mmHg, αντίστοιχα). Στην ομάδα μελέτης των ασθενών με ΚΕΚ ησυσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων ONSD και κλίμακας Marshall ήταν σημαντικήκατά την εισαγωγή (r = 0.82), όπως και κατά τη δεύτερη (r = 0.76) και τρίτη (r =0.77) χρονικά μέτρηση (P < 0.001). Η συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων ONSD καιαυττών της eICP ήταν σημαντική κατά την εισαγωγή (r = 0.80), όλιγότερο σημαντικήκατά τη δεύτερη μέτρηση (r = 0.53), και σχετικά σημαντική κατά την τρίτη μέτρηση(r = 0.65) evaluation (P < 0.001). Στην υποομάδα ασθενών στην οποία έγινεεπεμβατικός προσδιορισμός της ενδοκράνιας πίεσης, οι τιμές ICP συσχετίστηκανστατιστικά σημαντικά με τα αποτελέσματα των μετρήσεων ONSD (r = 0.68, P =0.002). H καμπύλη λειτουργικών χαρακτηριστικών (ROC curve) ανέδειξε ωςκαλύτερη τιμή καμπής της ONSD για προσδιορισμό της αυξημένης ICP την τιμή 5.7mm (ευαισθησία = 74.1%, ειδικότητα = 100%). Στους 50 ασθενείς με κλινικήδιάγνωση εγκεφαλικού θανάτου υπήρξε απόλυτη συμφωνία στη διάγνωση τηςεγκεφαλικής κυκλοφορικής παύσης μεταξύ TCCD και επεμβατικής αγγειογραφίας (k= 1).Σε 5 ασθενείς με απουσία ακουστικού παραθύρου, η εγκεφαλική κυκλοφορική παύσηεπιβεβαιώθηκε με TOD, επομένως η προσθήκη του τελευταίου στο πρωτόκολοβοήθησε την επίτευξη διάγνωσης επιπρόσθετα σε 10% των περιστατικών. Τα πιοσυχνά σήματα Doppler τα οποία καταγράφηκαν σε ασθενείς με εγκεφαλικό θάνατο ήταν συστολικά οξύαιχμα επάρματα και ροή ταλάντωσης (ιδία σε περιστατικά μεαποσυμπιεστική κρανιεκτομή), ενώ σε λειτοργίες Color και Color-M-mode η καταγραφή της εγκεφαλικής κυκλοφορικής παύσης ανέδειξε ένα νέο σημείο το οποίοπεριγράφηκε ως σημείο του φάρου.ΣυμπεράσματαΟ συνδυασμός των μετρήσεων (δεικτών) του TCCD και ONSD προσφέρουν μιαενναλακτική επιλογή για τη μέτρηση της ενδοκράνιας πίεσης σε ασθενείς με ΚΕΚ. Οιυπερηχογραφικές μετρήσεις πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή και νασυνεκτιμώνται με την κλινική εικόνα των υπό μελέτη ασθενών. Επαναλαμβανόμενεςεξετάσεις αυξάνουν την ευαισθησία των υπερηχογραφικών μεθόδων. Το TCCD έχειυψηλή διαγνωστική απόδοση και παρουσιάζει πλήρη συμφωνία με την αγγειγραφίαεγκεφάλου στη διάγνωση της εγκεφαλικής κυκλοφορικής παύσης σε ασθενείς μεκλινικά επιβεβαιωμένο εγκεφαλικό θάνατο. Επομένως το TCCD δύναται ναενσωματωθεί σε διαγνωστικά πρωτόκολλα εγκεφαλικού θανάτου, ιδία σε περιπτώσειςόπου η εφαρμογή των κλινικών κριτηρίων καθιστά τις κλινικές δοκιμασίεςπροβληματικές. Ο εγκεφαλικός θάνατος παραμένει μια αποκλειστικά κλινικήδιάγνωση όπως και ένα μείζων κλινικό, κοινωνικό και θρησκευτικό ζήτημα