Neural plasticity in motor control centres : Analysis of the endocannabinoid system in the cerebellum of the PCD mouse

[ES]El sistema endocannabinoide se ha relacionado en las últimas décadas con procesos de muerte celular e inflamatorios. Asimismo, en el sistema nervioso central se sabe que los receptores endocannabinoides clásicos -CB1 y CB2- tienen efectos neuroprotectores. Recientemente se ha visto que los receptores PPAR¿ y su agonista endógeno la oleiletanolamida (OEA) tienen también efectos neuroprotectores. Sin embargo, a día de hoy se desconoce la expresión de los receptores CB2 y PPAR¿ en el cerebelo, tanto a lo largo del desarrollo postnatal normal como en procesos patológicos. Precisamente, desde hace décadas el cerebelo viene relacionándose no sólo con el comportamiento motor sino también con procesos cognitivos y afectivos. Sin embargo, a día de hoy esta relación no está totalmente aceptada. Con el objetivo de poder estudiar la relación del sistema endocannabinoide con un proceso de desestructuración cerebelosa, así como su efecto en el comportamiento cognitivo y afectivo, se ha empleado como modelo el ratón mutante PCD. Éste tiene una mutación en el gen Nna1/Ccp1, que sintetiza una enzima encargada de la despoliglutamilación de los microtúbulos. Esto nos permite estudiar cómo las alteraciones de los microtúbulos en los animales PCD afecta a la expresión del sistema endocannabinoide y la estructura del cerebelo, así como el impacto de dichas alteraciones en el comportamiento del ratón PCD durante el progreso de la desestructuración cerebelosa. Finalmente, el análisis del sistema endocannabinoide durante el desarrollo post-natal nos permitirá estudiar el efecto de la OEA en los mismos parámetros antes mencionados para el desarrollo del ratón PCD. Los resultados demuestran que la mutación pcd afecta tanto a la dinámica como a la estructura de los microtúbulos, haciendo que estos sean más inestables y parecidos a microtúbulos de neuronas en desarrollo. Estas alteraciones de los microtúbulos van a afectar de manera paulatina tanto a la expresión del sistema endocannabinoide, así como a la estructura cerebelosa a partir de los 15 días de desarrollo post-natal (P15). Así, las alteraciones en la expresión del sistema endocannabinoide comienzan con un aumento en la expresión de los receptores PPAR¿ y posteriormente, a partir de P22, se observa un aumento en la expresión de receptores CB2. Del mismo modo, la morfología de las células de Purkinje comienza a verse alterada a la misma edad (P15), agravándose a medida que avanza la edad de los animales. Todas estas alteraciones cerebelosas van a verse reflejadas en el comportamiento de los animales PCD. Inicialmente (P15) las alteraciones cerebelosas del ratón PCD van a afectar a su comportamiento social y exploratorio. Posteriormente estas alteraciones van a ir agravándose, observándose defectos tanto en el comportamiento de limpiezas como en la memoria de reconocimiento. En relación al efecto de la administración de OEA, se observó que aunque esta afecta a de la misma manera a microtúbulos de animales silvestres como PCD, estos últimos requieren de dosis más altas. Además, la OEA restableció la curvatura de los microtúbulos de animales mutantes. Finalmente, la OEA previno las alteraciones morfológicas y el proceso neurodegenerativo de las células de Purkinje de manera dosis dependiente, confirmándose así las propiedades preventivas de la OEA en procesos neurodegenerativos cerebelosos