Clinical and molecular study of medullary cystic kidney disease type 1

Aim: To present clinical, biochemical and renal sonographic findings of Medullary Cystic Kidney Disease Type 1 (MCKD1), to discover whether renal transplantation can be considered as an acceptable treatment for MCKD1, the refinement of the critical region for MCKD1 and the identification of the responsible gene. Methods: Genetic linkage analysis, with the use of polymorphic markers spread throughout the critical region, was performed in blood samples of 299 individuals from seven families with MCKD1. Pedigrees were reviewed and updated. Candidate genes were localized and re-sequenced by automatic genetic analyzers. Fifty nine living gene carriers and 33 transplanted patients were studied. Controls were matched to cases. Results-Discussion: Mean age of end stage renal disease was 56.68 ± 12.14 years (range 32-80 years). Hypertension, hyperuricemia and presence of cysts were more frequent in MCKD1 patients than in control (p=0.446, p=0.461, p=0.083 respectively). Among hyperuricemic patients with MCKD1, 75% had low fractional excretion of uric acid. Cysts were not detected in 49% of gene carriers. Among patients with normal or near normal renal function, non-cortical cysts may present more frequently in MCKD1 patients (p=0.04). A strong correlation between hyperuricemia and hypertension was detected (p=0.007). The majority of patients with MCKD1 had bland urine sediment (82.35%) and proteinuria was not a prominent feature. Comparison of mean graft survival time and graft survival rates (at year 1, 5 and 10) between the two groups revealed no significant differences (p=0.543, p=1.0 respectively). Anticipation was found in six out of seven families. Imprinting was not confirmed in MCKD1 families. Haplotype associated to the disease phenotype appeared to be remarkably common among families, indicating that they originated from a common ancestor. Critical genomic region for MCKD1 was refined between the markers D1S305 and D1S336mw28, which corresponded to 2-2.5 cM. Gene mutational analysis for 15 genes was negative and we were unable to identify the responsible gene. Critical region is extremely preserved, since we observed a minimum number of changes in sequence.Furthermore, these changes appeared to be polymorphisms, not pathogenic mutations.Στόχος: H λεπτομερής περιγραφή της κλινικοεργαστηριακής και ακτινολογικής εικόνας της Κυστικής Μυελικής Νόσου Τύπου 1 (ΚΜΝ1), η περιγραφή της εξέλιξης των μεταμοσχευμένων ασθενών με ΚΜΝ1 και η ανεύρεση του υπεύθυνου γονιδίου και των μεταλλάξεων του.Μεθοδολογία: Eλέγχθηκε με γενετική ανάλυση σύνδεσης, με πολυμορφικούς μικροδορυφορικούς δείκτες, το γενετικό υλικό 299 ατόμων που ανήκαν σε επτά οικογένειες με ΚΜΝ1. Έγινε κατασκευή των απλοτύπων και σχεδιασμός των γενεαλογικών δέντρων. Ακολούθησε εντοπισμός υποψηφίων γονιδίων και αλληλούχιση τους σε αυτόματο αναλυτή. Κλινικοεργαστηριακή διερεύνηση έγινε κατορθωτή σε 59 φορείς και 33 μεταμοσχευμένους ασθενείς με ΚΜΝ1. Ταυτοποιήθηκε αντίστοιχος αριθμός μαρτύρων για τους φορείς και τους μεταμοσχευμένους με ΚΜΝ1.Αποτελέσματα-Συμπεράσματα: Μέση ηλικία επέλευσης της χρόνιας νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΧΝΝΤΣ) ήταν τα 56.68 ± 12.14 έτη (εύρος 32-80 έτη). Η συχνότητα εμφάνισης κύστεων, υπέρτασης και υπερουριχαιμίας δεν διαπιστώθηκε να είναι στατιστικά σημαντική (p=0.083, p=0.446, p=0.461 αντίστοιχα). Μεταξύ των υπερουριχαιμικών ασθενών με ΚΜΝ1, 75% εμφάνιζαν μειωμένη κλασματική απέκκριση ουρικού. Κύστεις απουσίαζαν από το 49% των φορέων. Μεταξύ των ατόμων με φυσιολογική ή ήπια επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, μη φλοιώδεις κύστεις παρατηρούνται συχνότερα στους φορείς της ΚΜΝ1 (p=0.04). Διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην υπερουριχαιμία και την υπέρταση (p=0.007). Η πλειοψηφία των ατόμων με ΚΜΝ1 (82.35%) δεν εμφάνιζαν ευρήματα από τη μικροσκοπική εξέταση ούρων ούτε λευκωματουρία. Η μέση επιβίωση του μοσχεύματος (p=0.543) και η μονοετής, πενταετής και δεκαετής επιβίωση του μοσχεύματος μεταξύ των δύο ομάδων ήταν παρόμοιες (p=1.0). Δεν διαπιστώθηκε επίδραση του φύλου (p=0.444), της ηλικίας μεταμόσχευσης (p=0.661) ή του τύπου του μοσχεύματος (p=0.108) στην επιβίωση του μοσχεύματος και στις 2 ομάδες Επίσπευση διαπιστώθηκε σε έξι οικογένειες. Δεν διαπιστώθηκε διαφορά σε σχέση με την πατρική ή μητρική προέλευση του πάσχοντος γονιδίου σε άτομα με την πρόωρη εμφάνιση ΧΝΝΤΣ (p=0.12). Ο εκτεταμένος απλότυπος της νόσου ήταν κοινός σε όλες τις οικογένειες, επιβεβαιώνοντας την κοινή καταβολή από ένα πρόγονο ιδρυτή. Έγινε σμίκρυνση της αρχικής περιοχής σε μια περιοχή 2-2.5 cM περίπου, μεταξύ των δεικτών D1S305 και D1S336mw28, χωρίς όμως ταυτοποίηση του υπεύθυνου γονιδίου. Οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στην νουκλεοτιδική ακολουθία των 15 γονιδίων που ελέγχθηκαν ήταν ελάχιστες και όσες παρατηρήθηκαν ήταν πολυμορφισμοί