Desarrollo de vacunas en esquistosomosis: estudio preclínico utilizando moléculas unidas a ácidos grasos denominadas FABPs

Tesis por compendio de publicaciones[ES] Han pasado unos 160 años desde que Theodor von Siebold y Theodor Bilharz hicieron la primera descripción de una de las especies del género Schistosoma, S. haematobium (Cox et al., 2004) hasta que un grupo de investigadores liderados por Matt Berriman del Sanger Institute (UK) anotaran la primera secuencia del genoma de otra especie de Schistosoma, S. mansoni (Berriman et al., 2009). Durante este recorrido en el tiempo, Fujiro Katsurada descubre S. japonicum en el valle de Katayama y lo encuadra como una especie zoonótica. En la década de los sesenta se describieron otras especies de esquistosomas humanos como S. intercalatum y S. mekongi (Ohmae et al., 2004). En los últimos años se ha identificado una nueva especie en humanos denominada S. guineensis (Webster et al., 2006). La esquistosomiasis es adquirida por contacto con agua dulce contaminada con larvas natatorias -cercarias- del parásito, emitidas por diferentes especies de caracoles (hospedadores intermediarios), que penetran activamente por la piel. Tras su penetración, la cercaria pierde la cola transformándose en esquistosómula, la cual realiza una migración necesaria para su pre-maduración, pasando por los pulmones y volviendo a la circulación general para llegar finalmente a los vasos sanguíneos de diferentes localizaciones donde termina su maduración. Los vermes adultos de S. mansoni, S. japonicum, S. mekongi y S. intercalatum se asientan en los vasos mesentéricos, y los de S. haematobium llegan a los vasos que irrigan la vejiga urinaria. En estas localizaciones, los vermes macho y hembra entran en contacto para su total maduración y comienzo de la oviposición. Los huevos del parásito comienzan a ser eliminados con la orina (S. haematobium) o las heces (otras especies) del individuo infectado tras un período que oscila entre 35 y 70 días, alcanzando el agua y liberando los miracidios que penetran en los caracoles de diversos géneros para transformarse y multiplicarse en su interior hasta convertirse en cercarias y así cerrar el ciclo biológico. Una minoría se quedan atrapados en diferentes tejidos, formando los granulomas que es el hecho patogénico principal y el que da lugar a los síntomas y signos clínicos que se presentan en la fase crónica de esta infección. Los datos epidemiológicos indican que 779 millones de personas viven en 76 países endémicos de esquistosomiasis. Además, se estima que existen 250 millones de personas infectadas (80% en África subsahariana), 120 millones con sintomatología, 20 millones con enfermedad grave y una mortalidad anual de 280.000. La incapacidad ponderada por año de vida (DALY) es de 1,35 millones (King et al., 2005). La mayor prevalencia en áreas endémicas es en los adolescentes y disminuye generalmente en edad adulta. Se estima entre 60-80% de infección activa en niños de edad escolar y del 20-40% en adultos (Colley et al., 2014). Respecto a su distribución geográfica, se conoce que en el continente americano solo existe S. mansoni. En África conviven S. haematobium, S. intercalatum y S. guineensis y en Asia habitan S. japonicum y S. mekongi. En Europa era considerada una enfermedad importada, aunque en los últimos años se han registrado casos autóctonos en Córcega (Francia) debidos a S. haematobium (Holtfreter et al., 2014), si bien algunos investigadores apuntan a la existencia de híbridos S. haematobium/S. bovis. Desde el punto de vista clínico, la esquistosomiasis puede debutar con prurito en las primeras 24 horas siguientes a la penetración de las cercarias a través de la piel. Este cuadro es más llamativo en personas infectadas por parásitos aviares. Se observa más en viajeros y pasa desapercibida en personas residentes en áreas endémicas (Meltzer et al., 2006). La fase aguda o también denominada “Fiebre de Katayama” (Ross et al., 2007) se produce entre las 2-8 semanas después de la exposición y se debe a la reacción inmunológica desencadenada frente a la fase de migración del parásito. Se caracteriza por presentar fiebre, lesiones cutáneas (exantema, urticaria), afectación pulmonar (tos, disnea) y eosinofilia. En general es autolimitada, aunque en algunas ocasiones los síntomas pueden persistir más de diez semanas presentando diarrea, pérdida de peso, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia, etc. La fase crónica de la esquistosomiasis aparece meses o años después de la infección y se debe a la reacción granulomatosa formada en torno a los huevos atrapados en hígado, bazo, intestino y otras localizaciones más lejanas como pulmones y sistema nervioso. Se presenta con más frecuencia en personas residentes en áreas endémicas de la enfermedad. Los métodos de diagnóstico parasitológico directo Kato-katz (Katz et al., 1972) y filtración de orina son los más utilizados para detectar estos parasitosis sin embargo poseen escasa sensibilidad y no son efectivos en la fase aguda de a enfermedad. Se han desarrollado diferentes métodos serológicos tanto de detección de antígeno como de anticuerpos (Pardo et al., 2007). La detección de anticuerpos tiene la limitación de presentar reactividad cruzada con otras infecciones producidas por helmintos. En los últimos años se han desarrollado técnicas moleculares (PCR, LAMP, etc…) utilizando diferentes muestras biológicas (heces, orina,..) (Sandoval et al., 2006). El fármaco de elección para el tratamiento de la esquitosomosis es el praziquantel, la dosis recomendada es 20mg/Kg cada 12 horas. Este fármaco es muy efectivo frente a vermes adultos pero tiene poca efectividad frente a esquistosómulas. Esta puede ser la razón de la aparición de resistencias en zonas endémicas. No obstante, en estas zonas existen reinfecciones continuas por la exposición de la población a aguas contaminadas con la fase infectiva del parásito. Estas son las principales razones para desarrollar una vacuna efectiva contra esta importante parasitosis. En la actualidad no existe ninguna vacuna disponible y los escasos estudios con determinadas moléculas no han llegado a fases clínicas avanzadas