Efficacy and safety of intravenous colistin for the treatment of patients with infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria

Colistin, an antibiotic almost abandoned for intravenousadministration for many years, due to its reported toxicity, has beenrecently reintroduced in clinical practice due to the emergence ofmultidrug-resistant Gram-negative bacteria and the lack ofdevelopment of new antibiotics to combat them. However, new dataabout its safety and effectiveness in the treatment of serioushospital-acquired infections in patients without cystic fibrosis arelacking. Thus, the objective of this study was to re-evaluate the useof colistin for the treatment of infections mainly due to strains ofAcinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Klebsiellapneumonia.A retrospective cohort study was performed at “Henry Dunant”hospital, a 450-bed tertiary-care hospital. Patients who werehospitalized from 1/October/2000 to 31/January/2004 and receivedintravenous colistin for more than 72 hours were further analyzed.Primary outcome measure was the in-hospital mortality; secondaryend points were the clinical outcome of the infections and theoccurrence of colistin-induced nephrotoxicity.Fifty patients received intravenous colistin with a mean (median)daily dose of 4,5 (3) million IU for 21,3 (16,5) days for themanagement of 54 episodes of infections due to multidrug-resistantGram-negative bacteria. The predominant infections were pneumonia (33,3%), bacteremia (27,8%), urinary tract infection(11,1%), and intra-abdominal infection (11,1%). The responsiblepathogens were Acinetobacter baumannii (51,9%), Pseudomonasaeruginosa (42,6%), and Klebsiella pneumonia (3,7%); nopathogen was isolated from one case. In-hospital mortality was24% (12/50 patients). Clinical response (cure and improvement) ofthe infection was observed in 66,7% of episodes (36/54 episodes ofinfection). In the studied group, serum creatinine levels weredecreased, at the end of colistin treatment, by an average (± SD)of 0,2 (±1,3) mg/dl compared to baseline levels. Deterioration ofrenal function during CMS therapy was observed in 4/50 patients(8%). Multivariable analysis showed that age (OR= 1,059, 95%CI=1,004 – 1,118) and temperature on admission to the hospital (OR=0,383, 95%CI = 0,148 – 0,991) were independent predictors of inhospitalmortality.We further analyzed data for 19 courses of prolonged (more than 4weeks) intravenous colistin administration [mean (±SD) duration ofadministration 43,4 (±14,6) days, mean daily dosage (±SD) 4,4(±2,1) million IU, mean cumulative dosage (±SD) 190,4 (±91)million IU] in 17 patients. The median creatinine value increased by0,25 mg/dl during the treatment compared to the baseline (p<0,001) but returned close to the baseline at the end of treatment(higher by 0,1 mg/dl, p= 0,67). A prospective cohort study was also performed at “Henry Dunant”Hospital to further clarify the issue of colistin inducednephrotoxicity. Patients who received intravenous colistin at least 7days for the treatment of multidrug resistant Gram-negativebacterial infections were included in the study. The development ofnephrotoxicity through evaluations of serum creatinine, blood urea,serum electrolytes, urinalysis, and creatinine and sodium in 24-hoururine collection during intravenous colistin therapy was the primaryend point of the study.Twenty one patients were included in this prospective evaluation.The mean (± SD)/median daily dose of colistin administeredintravenously to the patients was 5,5 (±1,9)/6 million IU and themean (±SD)/median cumulative dose of the medication was 90,2(±52,0)/72 million IU. The range of the duration of intravenouscolistin treatment was 7 - 54 days; the mean (± SD)/medianduration was 17,7 (±11,7)/15 days. Three of the 21 evaluablepatients (14,3%) developed nephrotoxicity during the intravenoustreatment with colistin. The cumulative dose of the administeredcolistin was statistically correlated with the difference betweenbaseline and end of treatment values of serum creatinine (r= 0,6,p= 0,004 by Spearman’s test). No other toxic events were notedduring the intravenous administration of colistin. In conclusion, the use of intravenous colistin for the treatment ofinfections due to multidrug-resistant Gram-negative bacteriaappears to be safe and effective. Colistin should be considered as apossible therapeutic option for these patients.Η κολιστίνη, ένα αντιβιοτικό που είχε εγκαταληφθεί για πολλάχρόνια εξαιτίας της τοξικότητας της, πρόσφατα επανεισήχθη στηνκλινική πράξη λόγω της επικράτησης πολυανθεκτικών Gram-αρνητικών βακτηρίων και της έλλειψης νέων αντιβιοτικών. Ωστόσο,νέα δημοσιευμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και τηναποτελεσματικότητά της στην αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρέςνοσοκομειακές λοιμώξεις λείπουν από τη διεθνή και Ελληνικήβιβλιογραφία. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η επαναξιολόγησητης χρήσης της κολιστίνης στη θεραπεία λοιμώξεων κυρίως απόστελέχη Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa καιKlebsiella pneumonia μέσω μιας αναδρομικής και μιας προοπτικήςμελέτης ασθενών.Στο νοσοκομείο «Eρρίκος Ντυνάν», ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείο 450κλινών πραγματοποιήθηκε μία αναδρομική μελέτη κοόρτης (cohort).Μελετήθηκαν οι ασθενείς που νοσηλεύθηκαν το χρονικό διάστημααπό την 1η Οκτωβρίου 2000 μέχρι τις 31 Ιανουαρίου 2004 καιέλαβαν αγωγή με ενδοφλέβια κολιστίνη για τουλάχιστον 72 ώρες.Πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ορίστηκε ηενδονοσοκομειακή θνητότητα˙ δευτερεύοντα καταληκτικά σημείαορίστηκαν η κλινική έκβαση της λοίμωξης και η εμφάνισηνεφροτοξικότητας. Στην αναδρομική αυτή μελέτη, 50 ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβιακολιστίνη για την αντιμετώπιση 54 επεισοδίων λοιμώξεων απόπολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια. Η μέση (διάμεση) ημερήσιαδόση κολιστίνης ήταν 4,5 (3) εκατομμύρια IU και η μέση (διάμεση)διάρκεια χορήγησης ήταν 21,3 (16,5) ημέρες. Η πλειονότητα τωνλοιμώξεων αφορούσε σε νοσοκομειακές πνευμονίες (33,3%),ακολουθούμενη από βακτηριαιμίες (27,8%), ουρολοιμώξεις (11,1%)και ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (11,1%). Τα υπεύθυνα παθογόναμικρόβια που απομονώθηκαν ήταν στελέχη Acinetobacter baumannii(51,9%), Pseudomonas aeruginosa (42,6%) και Klebsiellapneumonia (3,7%) (από έναν ασθενή δεν απομονώθηκε παθογόνομικρόβιο). Η θνητότητα των υπό μελέτη ασθενών ήταν 24% (12/50ασθενείς). Κλινική ανταπόκριση της λοίμωξης (ίαση και βελτίωση)παρατηρήθηκε σε ποσοστό 66,7% (36/54 επεισόδια λοιμώξεων).Στους υπό μελέτη ασθενείς παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδωνκρεατινίνης ορού στο τέλος της θεραπείας με CMS κατά μέσο όρο0,2 (±1,3) mg/dl σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς. Επιδείνωσητης νεφρικής λειτουργίας παρατηρήθηκε σε 4 από τους 50 ασθενείς(8%). Η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε μόνο την ηλικία (OR=1,059, 95%CI = 1,004 – 1,118) και τη θερμακρασία του ασθενούςκατά την εισαγωγή του στο νοσοκομείο (OR= 0,383, 95%CI = 0,148– 0,991) ως ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες πουσχετίζονταν με αυξημένη θνητότητα. Μελετήθηκαν περαιτέρω 19 επεισόδια λοιμώξεων σε 17 ασθενείς ταοποία αντιμετωπίστηκαν με παρατεταμένη χορήγηση κολιστίνης(περισσότερο από 4 εβδομάδες). Η μέση διάρκεια (SD) χορήγησηςκολιστίνης ήταν 43,4 (14,6) ημέρες, ενώ η μέση ημερήσιαδοσολογία ήταν 4,4 (2,1) εκατομμύρια IU. Η μέση διάρκεια (SD)χορήγησης ενδοφλέβιας κολιστίνης ήταν 43,4 (14,6) ημέρες, ενώ ημέση ημερήσια δοσολογία ήταν 4,4 (2,1) εκατομμύρια IU και ημέση αθροιστική δόση ενδοφλέβιας κολιστίνης ήταν 190,4 (±91)εκατομμύρια IU. Η διάμεση τιμή της κρεατινίνης αυξήθηκε κατά 0,25mg/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σύγκριση με την αρχικήτιμή (p< 0,001) αλλά στο τέλος της θεραπείας επανήλθε σχεδόν στααρχικά επίπεδα (αυξημένη κατά 0,1 mg/dl, p= 0,67).Μια νέα προοπτική μελέτη κοόρτης (cohort) διεξήχθη επίσης στονοσοκομείο "Ερρίκος Ντυνάν" με σκοπό να διερευνήσει τηναποδιδόμενη στην κολιστίνη εμφάνιση νεφροτοξικότητας. Ασθενείςπου έλαβαν αγωγή με ενδοφλέβια κολιστίνη για τουλάχιστον 7ημέρες, για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια συμπεριλήφθησαν στη μελέτη. Η εμφάνισηνεφροτοξικότητας μέσω εκτιμήσεων της κρεατινίνης ορού, τηςουρίας αίματος, των ηλεκτρολυτών ορού, της γενικής ούρων και τηςκρεατινίνης και του νατρίου ούρων 24ώρου ήταν το πρωτεύονκαταληκτικό σημείο της μελέτης. Εικοσι-ένας ασθενείς συμπεριλήφθησαν στην προοπτική μελέτη. Ημέση (±SD)/διάμεση ημερήσια δόση κολιστίνης που χορηγήθηκεστους ασθενείς ήταν 5,5 (±1,9)/6 εκατομμύρια IU και η μέση(±SD)/διάμεση αθροιστική δόση του φαρμάκου ήταν 90,2 (±52)/72εκατομμύρια IU. Η διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας με κολιστίνηκυμάνθηκε από 7 – 54 ημέρες˙ η μέση (±SD)/διάμεση διάρκειαχορήγησης ήταν 17,7 (±11,7)/15 ημέρες. Τρεις από τους 21ασθενείς (14,3%) εμφάνισαν νεφροτοξικότητα κατά τη διάρκεια τηςενδοφλέβιας θεραπείας με κολιστίνη. Παρατηρήθηκε μια στατιστικάσημαντική συσχέτιση μεταξύ της χορηγούμενης αθροιστικής δόσηςτης κολιστίνης και της διαφοράς μεταξύ των επιπέδων τηςκρεατινίνης ορού στο τέλος και την έναρξη της θεραπείας (r = 0,6, p= 0,004 Spearman’s test). Δεν παρατηρήθηκε άλλη τοξική δράσηκατά τη διάρκεια χορήγησης της κολιστίνης.Συμπερασματικά, η χρήση της ενδοφλέβιας κολιστίνης για τηναντιμετώπιση λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram-αρνητικάβακτήρια φαίνεται να είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Επομένως,η κολιστίνη πρέπει να θεωρείται ως πιθανή θεραπευτική επιλογή σετέτοιου είδους λοιμώξεις