Catalytic hydrogenation of compounds with biological activity

The purpose of this research is the synthesis of statine analogues. Statine is a naturally occurring product that presents significant biological activity. Modified structures of naturally occurring statine are presently being used as drugs for controlling the cholesterol levels in the blood. It is possible to derive statine analogues using substituted tetramic acids as the starting material. The basic component of the substituted tetramic acids is the lactam fivemember ring. The lactams are themselves important structural units of many natural products, that exhibit antibiotic activity. The reported structures of substituted tetramic acids vary, and their physical and chemical behavior strongly depends on the nature of the substituents. The advantages of these groups of substituted tetramic acids include a facile and inexpensive synthetic process, and high yield and purity. In total we produce 37 different substituted tetramic acids. The enantioselective addition of bihydrogen to specific double bonds of the lactam ring leads to statine analogues. Tetramic acids exhibit high stability and in order for the hydrogen addition to proceed smoothly, the presence of a catalytic species is necessary. In this research we mostly deal with Rh and Ru homogeneous catalysts. It is found that homogeneous catalysts (which are usually represented by complexes of metals with organic ligands, like the BINAP group) are more active and efficient than heterogeneous catalysts, or heterogenized homogeneous catalysts. In total we hydrogenate successfully 14 different substituted tetramic acids. In most cases some of the lactam double bonds are only saturated and the yield varies from 5% to 100%. Rh complexes favor the hydrogenation of the olefinic double bonds, and Ru complexes the hydrogenation of enolic double bonds. From the aspect of kinetics, protic solvents (methanol and ethanol) favor the hydrogenation process, and Rh complexes give much better results. On the other hand, Ru complexes are thermodynamically preferable, since they can hydrogenate a wider range of substrates. The applied range of temperature (35-100oC) and pressure (10-60bar) shows that increase of the temperature increases the chances of a successful hydrogenation, and the overall yield. However, there are exceptions. The employment of dichloromethane and tetrahydrofuran as hydrogenation solvents did not give good results.Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η σύνθεση αναλόγων της στατίνης, ενός φυσικού προϊόντος με σημαντική βιολογική δραστικότητα. Τροποποιημένες δομές της φυσικής στατίνης χρησιμοποιούνται ως φαρμακευτικά σκευάσματα για τη ρύθμιση της χοληστερόλης στο αίμα. Από χημικής άποψης, είναι δυνατό να συνθέσουμε ανάλογα της φυσικής στατίνης, ξεκινώντας από τα υποκατεστημένα τετραμικά οξέα. Τα υποκατεστημένα τετραμικά οξέα έχουν σαν χαρακτηριστικό της δομής τους το λακταμικό δακτύλιο. Οι λακτάμες είναι και αυτές συστατικά φυσικών προϊόντων με βιολογική δραστικότητα, παρουσιάζοντας κυρίως αντιβιοτική δράση. Οι δυνατές δομές των υποκατεστημένων τετραμικών οξέων είναι πολλές, και η συμπεριφορά τους εξαρτάται από το είδος των υποκαταστατών που φέρει ο λακταμικός δακτύλιος, έτσι καθίστανται ιδανικά υποστρώματα. Συνολικά συνθέτουμε 37 διαφορετικά υποκατεστημένα τετραμικά οξέα. Για τη σύνθεση αναλόγων της στατίνης, ξεκινώντας με πρώτη ύλη τα υποκατεστημένα τετραμικά οξέα, πρέπει να πραγματοποιήσουμε προσθήκη υδρογόνου, εναντιοεκλεκτικά, σε συγκεκριμένους διπλούς δεσμούς του λακταμικού δακτυλίου. Τα υποκατεστημένα τετραμικά οξέα είναι εξαιρετικά σταθερές οργανικές ενώσεις, με συζυγείς διπλούς δεσμούς, που σε ορισμένες δομές είναι εκτεταμένοι και δίνουν υψηλή δραστικότητα στα μόρια αυτά. Στην παρούσα εργασία ασχολούμαστε ως επί το πλείστον με ομογενή κατάλυση. Για να είναι εναντιοεκλεκτική η προσθήκη η προσθήκη του υδρογόνου θα πρέπει το μέταλλο του καταλύτη να φέρει χειρόμορφο υποκαταστάτη. Στην εργασία αυτή εστιάζουμε κυρίως στο Rh και το Ru, ενώ δοκιμάζεται και ένας καταλύτης Pd. Συνολικά, πραγματοποιούμε επιτυχή καταλυτική υδρογόνωση 14 διαφορετικών υποστρωμάτων. Οι αποδόσεις που λαμβάνονται ποικίλουν από 5% έως 100%, ανάλογα με τον καταλύτη και το υπόστρωμα που χρησιμοποιείται. Τα πλέον εύχρηστα μόρια είναι τα 3- αρυλιδενο-5-αρυλιδενο τετραμικά οξέα, τα οποία είναι πολύ καλά στη συμπεριφορά τους τόσο κατά τη σύνθεση, όσο και κατά την υδρογόνωση. Μεγάλες διαφορές παρατηρούνται ανάμεσα στα σύμπλοκα Rh και τα σύμπλοκα Ru. Οι καταλύτες Rh έχουν την καλύτερη κινητική συμπεριφορά, ενώ οι καταλύτες Ru παρουσιάζουν μεγαλύτερο εύρος δραστικότητας. Οι εφαρμοζόμενες συνθήκες θερμοκρασίας (35-100oC) και πίεσης (10-60bar) προσφέρουν τη δυνατότητα για παραμετρική μελέτη της διεργασίας υδρογόνωσης. Η εφαρμογή της μεθανόλης και της αιθανόλης ως διαλύτες έδωσε καλά αποτελέσματα, σε αντίθεση με το διχλωρομεθάνιο και το τετραϋδροφουράνιο