Short course chemoprophylaxis in children with latent tuberculosis infection

This is a 150 pages doctoral document that contains 31 tables, 262 references and divided in two major sections: a general section that describes the impact of tuberculosis in the world and a specific section that describes the aim, design and results of the study. In the general section there is a description of the “TB epidemic” that emerged since 1985 mainly due to the increasing incidence of HIV and immigration. The chapters of the general section also describe the delayed reaction of the international community in the fight against TB and the unique characteristics of the Paediatric tuberculosis. In the second chapter, we also describe the failure of major health organizations to consider the importance of Paediatric TB as a major strategic tool to control the disease. In the epidemiology section, we define tuberculosis, tuberculosis infection and the reasons why LTBI is in fact a subclinical disease. Other topics also covered were the pathophysiology of infection, use of TB drugs, treatment of tuberculosis and chemoprophylaxis of tuberculosis infection, the surge of MDR TB and finally the reasons behind the poor compliance to treatment of children and adults. In the chapter “Aim of the study”, we analyze the reasons why children should be studied separately from adults. Also, in that section we describe all the arguments that support the use of combination chemotherapy instead of monotherapy for the treatment of LTBI. The study was conducted in two time periods. In period 1, enrolment of patients began January 1st 1995 and ended December 31st 1998, while in the second period (period 2) enrolment started January 1st 1999 and ended December 31st 2002. During the next 3 years (2003-2005) we continued to follow all patients until three years were completed from the time the last patient was enrolled. During the first period, we compared the internationally recommended regimen of 9 months INH chemoprophylaxis for children with LTBI, with a short 4 month course of INH+RIF. During the second period we compared two short course regimes (3 months Vs 4 months) of INH+RIF. The study design was identical for the two periods and patients were randomly allocated to the different groups on the basis of their clinic number (odd or even). The recruitment criteria followed the international definitions for LTBI. Patient adherence was defined by the presence of drug metabolites in the urine, while drug related side effects were documented following the completion of a questionnaire and in certain cases by determination of liver enzymes. Follow up with chest radiographs in predetermined time periods continued up to 3 years after completion of treatment. Evaluation was completed following regular telephone communication between the clinic and the patient’s family. ................................................................................................................Η διδακτορική διατριβή είναι ανεπτυγμένη σε 150 περίπου σελίδες, περιέχει 31 πίνακες, 262 βιβλιογραφικές αναφορές και περιλαμβάνει γενικό και ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος γίνεται αναφορά στο πρόβλημα της φυματίωσης διεθνώς, που μετά το 1985 εξελίχθηκε σε παγκόσμια “επιδημία” με κύριους εκλυτικούς παράγοντες το AIDS και τη μετανάστευση. Τα κεφάλαια του γενικού μέρους, με εξαίρεση το πρώτο που αναφέρεται στη βραδεία σχετικά αντίδραση της διεθνούς κοινότητας, είναι δομημένα κατά τέτοιο τρόπο, ώστε το ενδιαφέρον να επικεντρώνεται στο παιδί και τη φυματίωση. Στο δεύτερο κεφάλαιο, φαίνεται ότι η φυματίωση του παιδιού, παραδόξως, έχει τεθεί σε δεύτερη μοίρα στη στρατηγική αντιμετώπιση της φυματίωσης, διεθνώς. Στο κεφάλαιο επιδημιολογία, τα στοιχεία είναι επιλεγμένα προς τη κατεύθυνση της παιδικής ηλικίας και ακολουθούν ορισμοί για το τι είναι φυματίωση, τι είναι φυματιώδης μόλυνση και γιατί η φυματιώδης αυτή μόλυνση στο παιδί, είναι στην ουσία μια υποκλινική φυματίωση. Παρατίθενται στοιχεία από την παθοφυσιολογία, τα αντιφυματικά φάρμακα, τη θεραπεία της νόσου και την πρωτογενή και δευτερογενή χημειοπροφύλαξη της φυματιώδους μόλυνσης, την έξαρση της αντοχής του ΜΦ στα αντιφυματικά φάρμακα και τέλος στοιχεία από το τεράστιο πρόβλημα της συμμόρφωσης των μικρών και μεγάλων ασθενών στις οδηγίες. Στο κεφάλαιο “Σκοπός της μελέτης”, παρατίθεται σειρά στοιχείων που σκοπό έχουν να δείξουν ότι τα παιδιά πρέπει να αντιμετωπίζονται βάσει μελετών στην παιδική ηλικία και όχι επί μελετών σε ενηλίκους, όπως συμβαίνει μέχρι σήμερα. Τέλος αναφέρονται οι λόγοι που επιβάλλουν μελέτη βραχέων σχημάτων χημειοπροφύλαξης που περιλαμβάνουν συνδυασμό φαρμάκων, κατά αντίθεση με τα παρατεταμένα σχήματα μονοθεραπείας. Η μελέτη εξελίχθηκε σε δύο χρονικές περιόδους, διάρκειας 4 ετών η κάθε μία και συγκεκριμένα, 1995-1998 και 1999-2002. Χρονική περίοδος 3 ετών (2003-2005), αφιερώθηκε στην παρακολούθηση και την αξιολόγηση του αποτελέσματος των ασθενών που εισήλθαν στο τέλος της δεύτερης περιόδου του ερευνητικού πρωτοκόλλου. Κατά τη πρώτη περίοδο συγκρίθηκε το διεθνώς εφαρμοζόμενο σχήμα χημειοπροφύλαξης που περιλαμβάνει ΙΝΗ για 9 μήνες, με τετράμηνο σχήμα ΙΝΗ και RIF. Κατά τη δεύτερη περίοδο το 4μηνο σχήμα συγκρίθηκε με όμοιο, διάρκειας 3 μηνών. Η κατάταξη των ασθενών σε κάθε μία από τις ομάδες που έγινε η σύγκριση, ήταν τυχαία και έγινε με βάση τη σειρά προσέλευσης. Η επιλογή των ασθενών και η ταξινόμηση στη κατηγορία της λανθάνουσας φυματιώδους μόλυνσης, έγινε με βάση τον ισχύοντα διεθνή ορισμό. Ο έλεγχος της συμμόρφωσης έγινε με αντικειμενικό προσδιορισμό της παρουσίας φαρμάκων στα ούρα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη λήψη των φαρμάκων, με βάση συγκεκριμένο ερωτηματολόγιο και βιοχημικό προσδιορισμό ηπατικών ενζύμων, όταν ήταν αναγκαίο. Η παρακολούθηση της πορείας των ασθενών με ακτινογραφία γινόταν σε προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα, έως και 3 χρόνια μετά τη διακοπή της αγωγής. ........................................................................................