Synthesis and Investigation of Complexes with Paramagnetic Metal Ions, for Use in NMR Spectroscopy Applications

Reaction of the open-chain non-symmetric tetra-amine ligand (L1) 2,2,3-tet (1,4,7,11-tetraazaundecane) with Ni2+aq results in the isolation of the octahedral [Ni(L1)(NH3)(H2O)](Cl)2 «½EtOH«2H2O (1), the square-planar [Ni(L1)](ClO4)2 (2b) and of the distorted square-planar [Ni(L2)](ClO4)2«ClO4«½EtOH«H2O (2a) complexes, where L2 is a derivative of L1. The isolated solids 1 and 2a have been characterized by elemental analyses, thermogravimetric analysis, spectroscopic (UV/Vis, IR, NMR) measurements and water protons relaxation times (T1 and T2) measurements. Solid 2b has been characterized by crystal X-ray structure determination and spectroscopic measurements. Starting with 1, 2a or 2b, the equilibrium created between octahedral - square-planar species has been studied, in coordinating and non-coordinating solvents. The influence on the equilibrium of the temperature, the counter ions, the pH and mono- or bi-dentate ligands added has also been examined. The calculated equilibria constants Keq (in the temperature range 25 - 47 °C) and the calculated ΔH° and ΔS° are similar to the observed for other tetra-amine complexes of nickel. The 1H-NMR spectra exhibit a number of resonances, spread in the 100 to -20 ppm region, confirming the existence of diamagnetic and paramagnetic species in D2O, CD3COCD3 and CD3CN solutions. 1H and 13C-NMR spectra of 2a in CD3COCD3 are indicative of an unusual reaction of the complex with acetone. Concerning the bond lengths and the experimental coupling constants and chemical shifts, the structure of the various species, in solution, are elucidated. The relationship between T1, Keq and the number of coordinated water molecules (q) has been investigated for the equilibria established in aqueous solutions of nickel(II) new complexes. The water protons relaxation times T1 and T2 as a function of temperature and concentration (relaxivities) have been measured (for several of these species) in aqueous solutions. Water protons spin-lattice relaxation times of aqueous solutions of 2a and of the parent solutions of 1 are in linear relationship to the Keq and K΄eq respectively. Furthermore, the reaction of L1 with Gd3+aq has been investigated, in aqueous solutions, by NMR (1H and 13C) and relaxation times measurements. Relaxation measurements in mother aqueous solutions reveal a relationship between metal-proton distances of the various ligand protons. Complexes of Gd(III)-2,2,3-tet system have been isolated (3a & 3a΄, 3b, 3c and 4). These complexes have been investigated by spectroscopic measurements (IR, NMR). Elemental analysis of solid 3a΄, ascertain that is the complex [Gd(III)(2,2,3-tet)(NH3)(H2O) 4](AcO)3·2H2O. Herein, also, the synthesis and characterization of new mono-amide (L3) and bi-amide (L4) ligands are described. These ligands formed by the reaction (condensation) of the tetra-amine ligand 2,2,3-tet (L1) with the bi-anhydride of DTPA, under various experimental conditions. The structures of L3 and L4 have been elucidated by spectroscopic (UV/Vis, IR, NMR, ESI-MS) measurements, which assert the formation of the amide bonds. The complexes of L4 with the metal ions Gd(III), Ni(II) and Ca(II) have been isolated (5, 6 and 7, correspondingly) and investigated by elemental analysis and spectroscopic (UV/Vis, IR, NMR) and relaxation times measurements. Initially, the M-2,2,3-tet (M: Gd(III), Ni(II) or Ca(II)) complex has been formed, and then this complex reacts with the bi-anhydride of DTPA to the synthesis of the bi-amide ligand L4, and its contemporaneous complexation with the metal ion. The metal ion-2,2,3-tet system performs as an “activated” site for the reaction with the bi-anhydride molecule. The stability of the complexes [Gd(III)(L4)-](CH3COO)2·DMF·3H2O (solid 5) and [Ni(II)(L4)-](CH3COO)·DMF·4H2O (solid 6) have been investigated under various conditions (temperature, pH), using relaxation times measurements and UV/Vis spectroscopy. Relaxation measurements in aqueous solutions of 5 and 6 have, also, been used in order to elucidate the water exchange mechanism and the existence of water molecules in the first coordination sphere of the complexes, in the solid state. The water-exchange process for these new Gd(III) and Ni(II) complexes proved to follow a dissociative pathway. Finally, the relaxivity, r1p, of the Gd(III)-L4 (5.2 mm-1 s-1) is, at least, comparable to those of the two main contrast agents used clinically, Gd(III)-DTPA and Gd(III)-DTPA-BMA.Από την αντίδραση του ανοικτής αλυσίδας ασύμμετρου τετρα-αμινικού υποκαταστάτη (L1) 2,2,3-tet (1,4,7,11-tetraazaundecane) με Ni2+aq απομονώθηκαν το οκταεδρικό [Ni(L1)(NH3)(H2O)](Cl)2 «½EtOH«2H2O (1), και τα επίπεδα τετραγωνικά [Ni(L2)](ClO4)2«ClO4«½EtOH«H2O (2α) και [Ni(L1)](ClO4)2 (2β) σύμπλοκα, όπου ο L2 είναι ένα παράγωγο του L1. Τα στερεά 1, 2α και 2β μελετήθηκαν και χαρακτηρίστηκαν με βάση τις στοιχειακές και θερμογραφικές αναλύσεις και τις φασματοσκοπικές μετρήσεις (UV/Vis, IR, NMR), που πραγματοποιήθηκαν. Επίσης, σε υδατικά διαλύματα αυτών μετρήθηκαν οι χρόνοι χαλάρωσης (T1 και T2) των πρωτονίων του νερού. Επιπλέον, για το στερεό 2β επιτεύχθη ο προσδιορισμός της δομής μέσω X-ray κρυσταλλογραφικών αναλύσεων. Κατά τη διάλυση των στερεών 1, 2α και 2β, σε νερό, παρατηρείται η αποκατάσταση ισορροπίας οκταεδρικού - τετραγωνικού ειδών. Μελετήθηκε η επίδραση διαφόρων παραγόντων (θερμοκρασία, διαλύτης, pH, συμπλεκτικά μόρια, αντισταθμιστικά ιόντα) επί της ισορροπίας αυτής. Οι υπολογιζόμενες σταθερές ισορροπίας Keq (στην περιοχή θερμοκρασιών 25 - 47 °C) και ΔH°, ΔS° τιμές βρίσκονται σε συμφωνία με τις παρατηρούμενες σε άλλα σύμπλοκα του Ni(II) με τετρα-αμίνες. Τα 1H-NMR φάσματα επιδεικνύουν πλήθος ταινιών συντονισμού, στην περιοχή 100 με -20 ppm, επιβεβαιώνοντας την ύπαρξη διαμαγνητικών και παραμαγνητικών ειδών σε διαλύματα, σε D2O, CD3COCD3 και CD3CN. Τα 1H και 13C-NMR φάσματα του 2α σε CD3COCD3 είναι ενδεικτικά μιας ασυνήθιστης αντίδρασης του συμπλόκου με ακετόνη. Με βάση τα κρυσταλλογραφικά δεδομένα και τις πειραματικές τιμές των σταθερών συζεύξεων και χημικών μετατοπίσεων, διασαφηνίστηκε η δομή των διαφόρων ειδών στο διάλυμα. Η σχέση μεταξύ T1, Keq και του αριθμού των συμπλεγμένων, με το μεταλλικό ιόν, μορίων του νερού (q) εξετάστηκε για την ισορροπία, που αποκαθίσταται σε υδατικά διαλύματα αυτών των νέων συμπλόκων του νικελίου. Οι χρόνοι χαλάρωσης των πρωτονίων του νερού, T1 και T2, ως συνάρτηση της θερμοκρασίας και της συγκέντρωσης (relaxivities) μετρήθηκαν σε υδατικά διαλύματα αυτών των συμπλόκων. Διαπιστώθηκε η γραμμική σχέση μεταξύ των διαμηκών χρόνων χαλάρωσης, των πρωτονίων του νερού, και των Keq and K΄eq, σε υδατικά διαλύματα του 2α και μητρικών διαλυμάτων του 1, αντίστοιχα. Επίσης, στην παρούσα διατριβή, μελετήθηκε η αντίδραση του L1 με Gd3+aq, σε υδατικά διαλύματα, μέσω NMR (1H and 13C) φασματοσκοπίας και μετρήσεων χρόνων χαλάρωσης. Οι μετρήσεις των χρόνων χαλάρωσης σε μητρικά διαλύματα του Gd(III)-2,2,3-tet, δίδουν πληροφορίες σχετικά με τη σχέση μεταξύ των αποστάσεων των πρωτονίων του υποκαταστάτη από το γαδολινικό ιόν. Απομονώθηκαν σύμπλοκα του Gd(III) με τον τετρα-αμινικό υποκαταστάτη L1 (3α και 3α΄, 3β, 3γ και 4). Τα σύμπλοκα αυτά μελετήθηκαν με φασματοσκοπικές μετρήσεις (IR, NMR). Οι στοιχειακές αναλύσεις του στερεού 3α΄, επιβεβαιώνουν ότι το σύμπλοκο αυτό είναι της μορφής [Gd(III)(2,2,3-tet)(NH3)(H2O) 4](AcO)3·2H2O. Επιπλέον, στην παρούσα εργασία περιγράφονται η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός δύο νέων μονο- (L3) και δι-αμιδικού (L4) υποκαταστατών. Οι υποκαταστάτες αυτοί προκύπτουν από την αντίδραση (συμπύκνωση) του τετρα-αμινικού υποκαταστάτη 2,2,3-tet (L1) με τον δι-ανυδρίτη του DTPA, κάτω από διαφορετικές πειραματικές συνθήκες. Οι δομές των L3 και L4 προσδιορίστηκαν μέσω φασματοσκοπικών μετρήσεων (UV/Vis, IR, NMR, ESI-MS), από τις οποίες επιβεβαιώνεται ο σχηματισμός των αμιδικών δεσμών. Απομονώθηκαν τα σύμπλοκα του L4 με τα μεταλλικά ιόντα Gd(III), Ni(II) και Ca(II) (5, 6 και 7, αντίστοιχα), και χαρακτηρίστηκαν με στοιχειακές αναλύσεις, φασματοσκοπικές μετρήσεις (UV/Vis, IR, NMR) και μετρήσεις χρόνων χαλάρωσης. Αρχικά συντέθηκε το σύμπλοκο M-2,2,3-tet (M: Gd(III), Ni(II) ή Ca(II)), και στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε η αντίδραση αυτού του συμπλόκου με το δι-ανυδρίτη του DTPA, προς τη σύνθεση του δι-αμιδικού υποκαταστάτη L4, και την ταυτόχρονη σύμπλεξή του με το μεταλλικό ιόν. Στη συγκεκριμένη περίπτωση, το σύστημα M-2,2,3-tet δρα ως ενεργοποιημένος «καταλύτης» για την αντίδραση με το δι-ανυδρίτη του DTPA. Η σταθερότητα των συμπλόκων [Gd(III)(L4)-](CH3COO)2·DMF·3H2O (στερεό 5) και [Ni(II)(L4)](CH3COO)·DMF·4H2O (στερεό 6) μελετήθηκε σε διάφορες συνθήκες (θερμοκρασία, pH), μέσω μετρήσεων χρόνων χαλάρωσης και φασματοσκοπίας UV/Vis. Οι μετρήσεις των χρόνων χαλάρωσης σε υδατικά διαλύματα των 5 και 6 χρησιμοποιήθηκαν και για την «άντληση» δεδομένων σχετικά με το μηχανισμό ανταλλαγής των μορίων του νερού και τη δομή των συμπλόκων στη στερεή κατάσταση (τυχόν ύπαρξη μορίων νερού στην εσωτερική σφαίρα σύμπλεξης). Η διαδικασία ανταλλαγής των μορίων του νερού στα νέα αυτά σύμπλοκα του Gd(III) και Ni(II) φαίνεται να γίνεται μέσω ενός αφαιτεριστικού μηχανισμού. Τελικώς, η relaxivity, r1p, του Gd(III)-L4 (5.2 mm-1 s-1) είναι, τουλάχιστον, συγκρίσιμη με εκείνη των συμπλόκων Gd(III)-DTPA και Gd(III)-DTPA-BMA, που χρησιμοποιούνται, κλινικά, ως αντιδραστήρια αντίθεσης