Neuropharmacology and functional anatomy of the basal ganglia

The most extensively used test for the investigation of neostriatal dopaminergic function is the rotating rat model. During the past several years however it has become apparent that the neostriatum is not an homogeneous structure. Thus in order to investigate regional differences within striatum concerning asymmetric locomotor behaviours, rats with unilateral, total, dorsal or ventral ibotenic acid induced striatal lesions were challenged systematically with various DA and GABA related drugs. In rats with total lesions DA drugs induced an intense ipsilateral rotation, but rats bearing lesions of the dorsal or ventral striatum exhibited different patterns of rotational behaviour. These differences were largely attributed to the distinct topographic localisation of the two major striatal efferent systems within the striatum. It is well established that intrastriatal dopaminergic activity is mediated through the GABAergic striatal efferents projecting mainly to subtantia nigra zona reticulata and globus pallidus. In subsequent experiments local intracaudate injections of the GABA agonist muscimol or the GABA antagonist picrotoxin in d-amp treated rate also revealed differences between dorsal and ventral striatum, pointing out a complex interaction between DA receptor subtypes and GABAergic striatal efferents. It is widely accepted that both D1 and D2 dopamine receptors play a role in dopaminergic activity in the basal ganglia. In an attempt to relate the observed differences to the two DA receptor subtypes we examined the topography of D1- and D2- mediated rotation following localised intrastriatal injections of selective DA related drugs. The results showed that D1 receptors mediate rotation only in ventral striatum, while D2 receptors in both striatal regions. Thus it could be postulated that the two DA receptors may relate to differential striatal efferents. In order to clarify the issue, rats bearing a unilateral lesion of the globus pallidus or the subtantia nigra zona reticulata, received intrastriatal injections of D1- or D2- selective drugs, or the GABA agonist muscimol. The results revealed that globus pallidus is essential for the expression of D2-mediated rotation elicited in the dorsal striatum, while subtantia nigra is essential for the expression of D1-mediated rotation elicited in the ventral striatum. On the basis of these results, it is suggested that the neostriatum can be subdivided into a ventral, limbic-afferented region and a dorsal non-limbic region which give rise to different output lines; the ventral sector projecting (through D1-receptor activation) to subtantia nigra, and the dorsal portion mainly projecting (through D2-receptor activation) to globus pallidus. Finally, the possible clinical use of the new D1- and D2- selective drugs is examined.Στην εργασία αυτή μελετήσαμε την νευροφαρμακολογία και λειτουργική ανατομία των συνδέσεων του νεοραβδωτού σώματος με άλλα τμήματα των βασικών γαγγλίων σε σχέση με την εσωτερική του δομή και οργάνωση. Σαν πειραματικό μοντέλο χρησιμοποιήθηκε αυτό της συμπεριφοράς περιστροφής του επίμυος. Έτσι, σε ζώα με βλάβη στο ραχιαίο ή στο κοιλιακό ραβδωτό με ιβοτενικό οξύ, η συστηματική χορήγηση των DΑεργικών αγωνιστών απομορφίνη και αμφεταμίνη, όπως επίσης η χορήγηση GABΑεργικών και οπιούχων φαρμάκων, προκάλεσε περιστροφή διαφορετικής κατεύθυνσης ανάλογα με την εντόπιση της βλάβης. Ο κύριος εκφραστής της DAεργικής δραστηριότητας στα βασικά γάγγλια είναι το GABA. Έτσι στα επόμενα πειράματα, η κατευθείαν ενδεγκεφαλική χορήγηση του GΑΒΑεργικού αγωνιστή μουσκιμόλη ή του αγωνιστή του GABA πικροτοξίνη, σε ζώα που έπαιρναν συστηματικά αμφεταμίνη αποκάλυψε επίσης διαφορετική περιστροφή στο ραχιαίο και στο κοιλιακό ραβδωτό. Αποδείχθηκε έτσι, μια λειτουργική διαφοροποίηση του ραβδωτού σε ραχιαίους και κοιλιακούς μηχανισμούς ελέγχου της κινητικής συμμετρίας και συμπεριφοράς που αντανακλούν την διαφορετικήν εντόπιση των δύο κύριων GΑΒΑεργικών οδών εξόδου από το ραβδωτό: προς την ωχρά σφαίρα και την μέλαινα ουσία. Η ύπαρξη στο ΚΝΣ δύο τύπων υποδοχέων DA είναι πια καλά τεκμηριωμένη. Για να μελετήσουμε το ρόλο κάθε τύπου υποδοχέα και τη σχέση τους με τη διαφοροποίηση του ραβδωτού που περιγράφτηκε προηγουμένως, μελετήσαμε τη συμπεριφορά περιστροφής μετά από ενδοραβδωτή χορήγηση εκλεκτικών D1- και D2- ανταγωνιστώ ν (σουλπιρίδη και SCH23390 αντίστοιχα) σε ζώα που διεγείρονταν συστηματικά με απομορφίνη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι D2-υποδοχείς μεσολαβούν την συμπεριφορά περιστροφής τόσο στο ραχιαίο όσο και στο κοιλιακό ραβδωτό, ενώ οι D1- υποδοχείς μόνο στο κοιλιακό ραβδωτό. Στη συνέχεια για την πληρέστερη μελέτη του θέματος, οι ενδοραβδωτές εγχύσεις των εκλεκτικών D1- και D2- φαρμάκων, αλλά και του GΑΒΑεργικού αγωνιστή μουσκιμόλη επαναλήφθηκαν σε ζώα όμως, που έφεραν μια ετερόπλευρη βλάβη στην ωχρά σφαίρα ή την μέλαινα ουσία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ωχρά σφαίρα είναι απαραίτητη για την έκφραση της D2-δραστηριότητας που εκπορεύεται από το ραχιαίο ραβδωτό, ενώ η μέλαινα ουσία είναι απαραίτητη χια την έκφραση της D1- δραστηριότητας που πηγάζει από το κοιλιακό ραβδωτό. Τέλος, η συστηματική χορήγηση αμφεταμίνης προκάλεσε ομόπλευρη περιστροφή στα ζώα με βλάβη της ωχράς σφαίρας αλλά αντίπλευρη σ' αυτά με βλάβη της μέλαινας ουσίας, γεγονός που επιβεβαιώνει το διαφορετικό τρόπο με τον οποίο οι δύο αυτοί πυρήνες εκφράζουν την DΑερχική δραστηριότητα στα βασικά γάγγλια. Τα ευρήματα της μελέτης μας λοιπόν, υποδεικνύουν μια λειτουργική διαφοροποίηση του ραβδωτού σε ένα ραχιαίο τμήμα που δέχεται προσαγωγή νεύρωση από τον κινητικό φλοιό, σχετίζεται με D2-δραστηριότητα και προβάλει στην ωχρά σφαίρα και ένα κοιλιακό τμήμα που δέχεται προσαγωγή νεύρωση από το μεταιχμιακό σύστημα, σχετίζεται κυρίως με D1-δραστηριότητα και προβάλει στην δικτυωτή ζώνη της μέλαινας ουσίας. Τα αποτελέσματα αυτά συζητούνται διεξοδικά, προτείνονται πιθανά νευρωνικά κυκλώματα μέσω των οποίων εκφράζονται και τέλος διερευνάται η πιθανή κλινική χρήση των νέων εκλεκτικών φαρμάκων gια τους D1- και D2- υποδοχείς ντοπαμίνης