Analysis of the protein-Ligand and protein-peptide interactions using a combined sequence- and structure-based approach

Proteins participate in most of the important processes in cells, and their ability to perform their function ultimately depends on their three-dimensional structure. They usually act in these processes through interactions with other molecules. Because of the importance of their role, proteins are also the common target for small molecule drugs that inhibit their activity, which may include targeting protein interactions. Understanding protein interactions and how they are affected by mutations is thus crucial for combating drug resistance and aiding drug design. This dissertation combines bioinformatics studies of protein interactions at both primary sequence and structural level. We analyse protein-protein interactions through linear motifs, as well as protein-small molecule interactions, and study how mutations affect them. This is done in the context of two systems. In the first study of drug resistance mutations in the protease of the human immunodeficiency virus type 1, we successfully apply molecular dynamics simulations to estimate the effects of known resistance-associated mutations on the free binding energy, also revealing molecular mechanisms of resistance. In the second study, we analyse consensus profiles of linear motifs that mediate the recognition by the mitogen-activated protein kinases of their target proteins. We thus gain insights into the cellular processes these proteins are involved in.Proteine sind an den meisten wichtigen Prozessen in Zellen beteiligt, und ihre Fähigkeit, ihre Funktion zu erfüllen, hängt letztlich von ihrer dreidimensionalen Struktur ab. In diesen Prozessen wirken sie normalerweise durch Wechselwirkungen mit anderen Molekülen. Aufgrund der Bedeutung ihrer Rolle sind Proteine auch die häufigsten Angriffspunkte für niedermolekulare Wirkstoffe, die ihre Aktivität hemmen. Dies kann das Targeting von Proteinwechselwirkungen umfassen. Um Wechselwirkungen mit Medikamenten zu bekämpfen und das Wirkstoffdesign zu unterstützen, ist es wichtig, die Wechselwirkungen zwischen Proteinen und deren Einfluss auf Mutationen zu verstehen. Diese Dissertation kombiniert bioinformatische Studien zu Proteinwechselwirkungen sowohl auf primärer als auch auf struktureller Ebene. Wir analysieren Protein-Protein-Wechselwirkungen anhand linearer Motive sowie Protein-Kleinmolekül-Wechselwirkungen und untersuchen, wie sich Mutationen auf sie auswirken. Dies wird untersucht im Kontext von zwei Systemen. In der ersten Studie zu Resistenzmutationen in der Protease des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 haben wir molekulardynamische Simulationen erfolgreich eingesetzt, um die Auswirkungen bekannter Resistenz-assoziierter Mutationen auf die freie Bindungsenergie abzuschätzen und molekulare Resistenzmechanismen aufzuzeigen. In der zweiten Studie analysieren wir Konsensusprofile von linearen Motiven, die die Erkennung der Zielproteine durch die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen vermitteln. So gewinnen wir Einblick in die zellulären Prozesse, an denen diese Proteine beteiligt sind