Áhrif bólusetningar með prótein-tengdu pneumókokkabóluefni á pneumókokka í nefkoki og sýkingar af völdum pneumókokka í íslenskum börnum

Pneumococci are commonly carried asymptomatically in the nasopharynx, especially in children. Pneumococci are also one of the major bacterial pathogens causing both severe infections and non-severe infections in both children and adults. The most severe infections are invasive pneumococcal diseases (IPD) being one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide. Additionally, pneumococci are among the most common bacterial pathogens causing pneumonia and acute otitis media (AOM) and the most common indication for antimicrobial prescriptions in young children. The aims of the study were to investigate the possible changes in the carriage and serotypes of pneumococci in the nasopharynx of children attending day care centres and evaluate the change in the epidemiology of paediatric pneumococcal infections following the introduction of the pneumococcal nontypable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) in Iceland in 2011. Around 500 samples were collected yearly from 2009 to 2015, from healthy children two to six years of age, attending 15 day care centres in the Reykjavík, capital area. Samples were inoculated and incubated within four to six hours of sampling using methods maximizing pneumococcal detection. All pneumococcal isolates were serotyped using latex agglutination and PCR. Antimicrobial susceptibility was determined for five common antimicrobials using the 2012 EUCAST methods and criteria. Direct impact was evaluated comparing children born prior to the initiation of the vaccination (vaccine not eligible cohort, VNEC) with children born after the vaccination (vaccine eligible cohort, VEC). The herd impact was evaluated by comparing samples collected from older non-vaccinated children before and after the start of the vaccination. The impact on primary care visits due to AOM was evaluated by following every child born in Iceland from 2005 to 2015 until three years of age or end of the study period. Using unique social security numbers linked to patients’ records allowed the use of individual based cox-regression model for repeated visits analysis to calculate the vaccine impact, (hazard ratio [HR] – 1) x 100%. The vaccine impact on paediatric emergency department visits for respiratory tract infections was determined both by comparing the incidence of infections before and after the vaccination and by comparing VEC to VNEC. Changes in the admission rate because of pneumococcal infections were evaluated by extracting every admission due to specific study diagnoses between 2005 and 2015 for children less than three years of age. Comparing the VNEC and VEC allowed calculating the changes in incidence rate, cumulative incidence rates and hazard of admissions for various pneumococcal infections. The total pneumococcal nasopharyngeal carriage did not change following the PHiD-CV vaccination in Iceland. The carriage of vaccine serotype pneumococci was reduced by 94% in vaccinated children and the herd effect was 56% in older, non-vaccinated children sampled after the initiation of the vaccination. Pneumococcal isolates from vaccinated children had lower penicillin MICs and lower rates of non-susceptibility to other antimicrobials compared to non-vaccinated children. Additionally, multi-resistant pneumococci were reduced by 56% and pneumococci non-susceptible against all tested antimicrobials by 94%. Paediatric emergency department visits due to AOM were reduced by 24% and due to pneumonia by 23% in VEC compared to VNEC. Conversely, visits due to acute bronchiolitis were increased by 53% for the same period. In addition, recurrent AOM was less frequent. The vaccine impact on primary care visits due to AOM was 24%. Fewer children were diagnosed before the age of three, fewer children had recurrent infections and vaccinated children were diagnosed with fewer episodes of AOM. The vaccination was effective in preventing the first two episodes of AOM, with children already diagnosed two times having equal risk of contracting the third episodes, regardless of vaccine status. Admissions due to culture confirmed IPD were reduced by 93%, with no vaccine type pneumococci isolated in the VEC. Admissions for pneumonia were reduced by 20% despite a 32% increase in admissions due to bronchiolitis. The increase in admissions due to bronchiolitis was mainly found in children less than six months of age while the decrease in admissions due to pneumonia was most profound in children 12 – 17 months of age. Conversely, no change was noted in admissions due to AOM, although few in number during the study period. In conclusion, the initiation of PHiD-CV into the vaccination schedule has resulted in almost complete eradication of vaccine type pneumococcal disease among children in Iceland and reduction in most parameters of pneumococcal infections in Iceland measured in this study.Pneumókokkar eru oft bornir einkennalaust í nefkoki, sérstaklega í börnum. Þeir eru einnig með algengustu bakteríum sem valda bæði alvarlegum og mildari algengum sýkingum í börnum og fullorðnum. Alvarlegustu sýkingarnar eru ífarandi pneumókokka sýkingar (IPS) sem eru á meðal þeirra sýkinga sem valda mestri örkumlun og dauða um allan heim. Þar að auki eru pneumókokkar með algengustu bakteríum sem valda lungnabólgum og bráðum miðeyrnabólgum (BMB), algengustu orsök sýklalyfjaútskrifta hjá börnum. Tilgangur þessarar rannsóknar var að finna hugsanlegar breytingar í hlutfalli barna á leikskólum sem bera pneumókokka í nefkoki sínu og meta breytingar í faraldsfræði sýkinga barna vegna pneumókokka eftir upphaf bólusetninga með pneumókokka bóluefni tengdu við prótein D úr Haemophilus Influenzae (PHiD-CV) á Íslandi árið 2011. Um 500 sýni voru tekin árlega frá 2009 til 2015 úr heilbrigðum börnum tveggja til sex ára í 15 leikskólum á höfuðborgarsvæðinu. Sýni voru ræktuð innan 4 – 6 klst frá töku með aðferðum sem auka greiningu pneumókokka sem mest úr sýnunum. Allir pneumókokkar voru hjúpgreindir með latex kekkjun og kjarnsýrumögnun. Næmi fimm mismunandi sýklalyfja var rannsakað og 2012 EUCAST aðferð og viðmiðin voru notuð. Bein áhrif bólusetningarinnar voru metinn með því að bera saman bólusett börn (fædd 2011 og síðar, VEC) við óbólusett börn (fædd 2010 og fyrr, VNEC). Hjarðónæmi var metið með því að bera saman sýni tekin úr eldri óbólusettum börnum fyrir og eftir upphaf bólusetningarinnar. Áhrif bóluefnisins á heilsugæslukomur vegna BMB var metið með því að fylgja öllum börnum á Íslandi frá 2005 til 2015 eftir frá fæðingu til þriggja ára aldurs eða til enda rannsóknartímabilsins. Með því að nota kennitölur barnanna samtengdar við sjúkraskrár þeirra, var hægt að gera einstaklingsmiðaðar aðhvarfsgreiningar fyrir endurteknar komur og reikna út áhrif bóluefnisins (áhættuhlutfall [HR] – 1) x 100%. Áhrif bóluefnisins á komur barna á bráðamóttöku barna vegna öndunarfærasýkinga var fundin með tvennu móti. Annars vegar með því að bera saman nýgengi sýkinganna fyrir og eftir upphaf bólusetningarinnar og hins vegar með þvi að bera saman nýgengi sýkinga barna í VNEC og VEC fæðingarárgöngum. Breytingar í innlögnum barna vegna pneumókokkasýkinga var metið með því að kalla eftir öllum innlögnum sem báru greiningar tengdum öndunarfærasýkingu eða IPS frá 2005 til 2015 í börnum yngri en þriggja ára. Samanburður á milli VNEC og VEC var gerður til að reikna muninn í nýgengi og áhættu innlagna fyrir hvern greiningarflokk. Heildarberahlutfall barna á pneumókokkum í nefkoki breyttist ekki eftir bólusetninguna. Berahlutfall bóluefnishjúpgerða lækkaði um 94% í bólusettum börnum og um 56% í sýnum teknum úr eldri, óbólusettum börnum eftir upphaf bólusetningarinnar. Berahlutfall hjúpgerða sem ekki eru í bóluefninu óx. Pneumókokkar sen óbólusett born báru voru næmari fyrir penisillíni og öðrum sýklalyfjum borið saman við óbólusett börn. Þar að auki fækkaði fjölónæmum pneumókokkum um 56% og pneumókokkum sem voru ónæmir fyrir öllum prófuðum sýklalyfjum fækkaði um 94%. Komum á bráðamóttöku barna vegna bráðrar miðeyrnabólgu (BMB) fækkaði um 24% og vegna lungnabólgu um 23% í VEC samanborið við VNEC. Samhliða því fjölgaði komum vegna bráðrar berkjungabólgu um 53%. Komum vegna BMB á heilsugæslu fækkaði um 24%. Færri börn voru greind með BMB fyrir þriggja ára aldur og færri börn höfðu endurteknar BMB. Bólusetningin var verndandi gegn fyrstu tveim bráðum miðeyrnabólgum, en eftir að börnin höfðu fengið tvær BMB þá voru þau í jafnri áhættu og óbólusett börn að fá enn fleiri BMB. Innlögnum vegna ífarandi pneumókokka sýkinga fækkaði um 93% í bólusettum börnum samanborið við óbólusett og engar bóluefnishjúpgerðir fundust í þeim sýkingum í bólusettum börnum. Innlögnum vegna lungnabólgu í bólusettum börnum fækkaði um 20% þrátt fyrir 32% aukningu í innlögnum vegna bráðrar berkjungabólgu. Fjölgunin í innlögnum vegna bráðrar berkjungabólgu var mest meðal barna yngri en sex mánaða en fækkunin í innlögnum vegna lungnabólgu var mest meðal 12 til 18 mánaða gamalla barna. Enginn munur var á innlögnum vegna BMB, en þær voru fáar á rannsóknartímabilinu. Meginniðurstöður rannsóknarinnar eru því að bólusetning með próteintengdu pneumókokka bóluefni á Íslandi hefur valdið nánast upprætingu bóluefnishjúpgerða meðal barna á Íslandi og fækkun hefur orðið á flestum þeim mælikvörðum á pneumókokkasýkingum sem metnir voru í þessari rannsókn.Háskóli Íslands, Landspítali, GlaxoSmithKlin