Influence of Metabolic Syndrome and Sex on Cardiovascular Function -Non-Invasive Recordings of Supine and Upright Hemodynamics

Sydän- ja verisuonitaudit ovat yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Miesten ja naisten sairastuvuus näihin tauteihin on erilaista. Tutkimuksia verenkiertoelimistön säätelyn eroista sukupuolten välillä on julkaistu vain vähän. Metabolinen oireyhtymä (MBO) on riskikasauma, jolle on tunnusomaista keskivartalolihavuus, rasva- ja sokeriaineenvaihdunnan häirio seka kohonnut verenpaine, ja oireyhtymä lisää merkittävästi riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin. Mekanismeja tämän riskin lisääntymisen taustalla on tutkittu paljon, mutta patogeneesi on silti osin epäselvä. Aiemmissa tutkimuksissa on todettu MBO:aan liittyvän sydän- ja verisuonitautiriskin olevan naisilla miehiä suurempi. Tämän vaitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tutkia verenkiertoelimistön säätelyä eli hemodynamiikkaa MBO:ssa. Lisäksi selvitettiin miesten ja naisten hemodynaamisia eroja. Eriteltyinä tavoitteina oli arvioida I) makuuasennon hemodynamiikkaa seka hypertensiivisilla että normotensiivisilla MBO-henkilöillä, II) sukupuolten välisiä hemodynamiikan eroja kallistuskokeen aikana, III) MBO:aan liittyviä hemodynamiikan muutoksia makuu- ja pystyasennossa, sekä tutkia onko näissä muutoksissa sukupuolten välillä eroa, ja IV) MBO:ssa esiintyviä sydämen autonomisen säätelyn muutoksia kallistuskokeen aikana, sekä niihin mahdollisesti liittyviä sukupuolieroja. Tutkimusaineisto koostui henkilöistä, joilla ei ollut diagnosoitua sydän- ja verisuonitautia (hypertensiota lukuun ottamatta) tai diabetesta. Tutkimushenkilöillä ei myöskään ollut käytössä potentiaalisesti verenkiertoelimistön toimintaan vaikuttavia lääkkeitä kuten verenpainelääkkeitä. Hemodynaamiset mittaukset tehtiin kajoamattomasti koko kehon impedanssikardiografiaa, jatkuvaa pulssiaaltoanalyysia ja tonometrista ranneverenpaineen mittausta käyttäen. Autonomisen hermoston toimintaa arvioitiin rekisteröimällä sydämen sykevalivaihtelua. MBO:n määrittämiseen käytettiin Albertin kriteeristöä vuodelta 2009. I tutkimuksessa 166 henkilöa (88 miestä ja 78 naista) jaettiin neljään ryhmään (keski-ikä 44-46 vuotta): kontrolli, pelkkä hypertensio, normotensiivinen MBO, hypertensiivinen MBO. II tutkimuksessa oli mukana iältään (keski-ikä 45 vuotta) ja painoindeksiltaan (keskimäärin 26,5 kg/m2) yhteneväiset 167 miestä ja 167 naista. III tutkimus käsitti 502 henkilöä (252 miestä ja 250 naista, keski-ikä 48 vuotta), jotka jaettiin neljään ryhmään: kontrolli-miehet, MBO-miehet, kontrolli-naiset, ja MBO-naiset. IV tutkimuksessa oli mukana 501 henkilöä (252 miestä, 249 naista,keski-ikä 48 vuotta), ja kuten tutkimuksessa III, heidät oli jaettu ryhmiin sukupuolen ja MBO:n suhteen. Yhteneväisesti aiempien tutkimusten kanssa, MBO:aan todettiin liittyvän lisääntynyt pulssiaallon etenemisnopeus, suure, jota yleisesti pidetään luotettavimpana menetelmänä evaluoimaan valtimojäykkyyttä. Merkittävää on, että pulssiaallon etenemisnopeus oli lisääntynyt myös niillä MBO-henkiloilla, joilla ei ollut hypertensiota. MBO:aan todettiin liittyvän myös muita verenpaine näytti liittyvän kohonneeseen ääreisverenkieroon vastukseen makuulla ja kohonneeseen sydämen minuuttitilavuuteen pystyasennossa. Lisaksi MBO:aan liittyi korkeampi sentraalinen pulssipaine ja vasemman kammion työ, seka matalampi "subendocardial viability ratio", joka kuvaa sydänlihaksen hapensaantia ja -tarvetta. Nämä muutokset todettiin MBO:ssa sekä makuulla että pystyasennossa. Useat MBO:aan liittyvät muutokset olivat selvempiä naisilla kuin miehillä. Vaikka pulssiaallon etenemisnopeus oli samalla tavalla lisääntynyt sekä MBO-naisilla etta -miehillä, aortan ominaisimpedanssi (joka vaikuttaa vasemman kammion pulsoivaan painekuormaan) oli suurentunut enemmän MBO-naisilla verrattuna MBO-miehiin. Lisäksi pulssiaallon takaisinheijastuma-aika oli MBO-naisilla lyhentynyt pystyasennossa, mutta MBO-miehilla tässä ei todettu eroa kontrolliryhmään verrattuna. Sykevalivaihtelumittauksissa kokonaissykevalivaihtelu, korkeataajuuksinen sykevalivaihtelu seka matalataajuuksinen sykevälivaihtelu olivat kaikki vähentyneet MBO:ssa. Kun tulokset vakioitiin sekoittavilla tekijöillä, MBO:aan liittyvät muutokset selvästi vähenivät. Kuitenkin vakioinnin jälkeenkin muutoksia sykevalivaihtelussa voitiin edelleen todeta MBO-naisilla, mutta ei MBO-miehillä. Kun hemodynamiikan eroja tutkittiin 167 miehen ja 167 naisen välillä, makuuasennossa ei huomattavia sukupuolten välisiä eroja ollut. Sen sijaan pystyasennossa miehillä todettiin naisia suurempi sydämen isku- ja minuuttitilavuus sekä vasemman kammion työindeksi, kun taas ääreisverenkierron vastus oli naisia pienempi. Vastaavat tulokset todettiin myos alaryhmällä, jossa oli mukana postmenopausaalisia naisia ja heita iältään vastaavia miehiä. Tutkimustulokset osoittivat, etta MBO:aan liittyy selkeitä hemodynamiikan muutoksia. Useat hemodynamiikan muutokset sekä vähentynyt sykevalivaihtelu korostuivat naisilla miehiä enemmän. Tulokset saattavat osin selittää MBO:aan naisilla miehiä voimakkaammin liittyvää sydän- ja verisuonitautiriskia, ja korostavat MBO:n ehkäisyn ja hoidon tärkeyttä. Sukupuolieroihin keskittyvässä tutkimuksessa todettiin miehillä selkeästi suurentunut sydämen kuormitus pystyasennossa. Tämä löydös ei selittynyt menopaussia edeltävillä hormonaalisilla eroilla, eika myöskään yleisesti tunnetuilla sydän- ja verisuonitautien riskitekijöillä. Tutkimuksessa löydetty ilmiö voi osaltaan selittää miesten ja naisten eroja sydän- ja verisuonitaudeissa.Cardiovascular diseases {CVDs) are the major cause of death and disability globally. Metabolic syndrome {Mets), a cluster of abnormalities including abdominal obesity, dyslipidemias, glucose intolerance, and hypertension, is significantly increasing the risk of CVDs. The background mechanisms in this risk increase have been under active investigation, but the underlying pathogenesis is still unclear. Previous studies have reported that the Mets-related risk of CVDs is higher in women than in men. Also in the general population, men and women show divergence in CVDs. However, only very few previous studies have systematically examined the hemodynamic differences between the sexes. The aim of this thesis was to examine the hemodynamic changes associated with Mets. Therefore, hemodynamics in men and women, with and without Mets, were evaluated. In detail, the aims were to assess: I) supine hemodynamics in Mets, with and without hypertension, II) sex-related hemodynamic differences during head-up tilt test, III) supine and upright hemodynamic changes associated with Mets in men and women, and IV) Mets-related cardiac autonomic regulation during head-up tilt in men and women. The study populations consisted of subjects without previously diagnosed CVD {other than hypertension), diabetes, or medication having direct effects on cardiovascular function. Hemodynamics were recorded non-invasively using whole body impedance cardiography, pulse wave analysis, and tonometric radial blood pressure measurements. Cardiac autonomic tone was evaluated using power spectral analyses of heart rate variability {HRV). Mets was defined using the criteria of Alberti et al. from 2009. In study I, 166 subjects (88 men and 78 women) were allocated to four groups (mean age 44-46 years): healthy controls, hypertension only, Mets without hypertension, and Mets with hypertension. Cut-point for hypertension was blood pressure ≥ 140/90mmHg. The population of study II consisted of 167 men and 167 women of matching age {mean 45 years) and body mass index {mean 26.5 kg/m2). In study III, 502 subjects {252 men and 250 women, mean age 48 years) were divided to four groups: control men, men with Mets, control women, and women with Mets. In study IV, 501 subjects {252 men and 249 women, mean age 48 years) were similarly divided to groups based on their sex and Mets status. In good concordance with previous studies, Mets was associated with increased arterial stiffness, defined as higher large arterial pulse wave velocity {PWV). Importantly, PWV was also higher in Mets subjects without hypertension. Additionally, Mets was associated with other changes in hemodynamics: I) Elevated blood pressure that was predominantly explained by increased systemic vascular resistance in the supine position and increased cardiac output in the upright position, II) increased aortic pulse pressure and left cardiac work, and lower subendocardial viability ratio (index of myocardial oxygen supply and demand) in both supine and upright positions. Several hemodynamic changes associated with Mets seemed to be more pronounced in women than in men. While the Mets-related increase in PWV was similar in men and women, the increase in aortic characteristic impedance {which contributes to left ventricle pulsatile load) was higher in women. In addition, upright aortic reflection time, a variable reflecting the propagation of the pressure wave in large arteries, was shortened in women, but not in men with Mets. In the evaluations of cardiac autonomic tone by the use of HRV, Mets was associated with lower total power, lower high-frequency power, and lower low-frequency power of HRV when compared with controls. However, when the results were adjusted for the confounding factors, the differences between the Mets-subjects and controls diminished, and lower total and high frequency power of HRV were still found in women but not in men with Mets. When hemodynamics were compared between 167 men and 167 women, supine hemodynamic differences were minor, but in the upright position systemic vascular resistance was lower, and stroke index, cardiac index, and left cardiac work were significantly higher in men than in women. Corresponding results were also found in a subgroup consisting of postmenopausal women and men of matching age. In conclusion, Mets was associated with clear hemodynamic changes. The changes in HRV indices and hemodynamic variables that burden the heart were found to be more pronounced in women than in men. These findings may partly explain the greater Mets-related increase in cardiovascular risk in women, and emphasize the importance of prevention and treatment of Mets. Generally, upright workload for the heart was clearly higher in men than in women, and this finding was not explained by hormonal differences before menopause or typical cardiovascular risk factors. This deviation in cardiovascular regulation may play a role in the different cardiovascular risk between the sexes