Epidermaalisen kasvutekijän, dopamiini-2-reseptorin, neureguliini-1:n ja tulehduksellisten sytokiinien eräät geneettiset polymorfismit skitsofreniassa

Skitsofrenia on vaikea-asteinen psykoosisairaus, jonka esiintyvyys on maailmanlaajuisesti noin 1 %. Skitsofrenia alkaa yleensä nuorella aikuisiällä ja se vaikuttaa yleensä merkittävästi potilaan työ- ja toimintakykyyn, sosiaaliseen elämään ja elämänlaatuun. Skitsofrenian taloudellinen merkitys on myös huomattava potilaiden usein varhaisen eläköitymisen sekä sairauden vaatimien hoitojen ja kuntoutuksen takia. Skitsofrenian tarkkoja syitä ei tiedetä, mutta nykykäsityksen mukaan sekä perinnöllisillä että ympäristötekijöillä on merkitystä sairauden synnyssä. Tutkimusten mukaan perinnöllisten tekijöiden osuus skitsofreniassa on noin 80 %. Skitsofrenian syistä on kehitetty useita teorioita, joista merkittävimmissä sairauden taustalla esitetään olevan keskushermoston kehityshäiriö, keskushermoston rappeutuminen tai aivojen dopamiini- tai glutamaattivälitteisten hermoratojen häiriö. Skitsofrenialle altistavia geenejä on etsitty molekyyligeneettisin menetelmin yli 20 vuoden ajan ja useita lupaavia geenejä tai geenialueita on löydetty kytkentäanalyysien, kandidaattigeenimenetelmän ja uusimpana genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten avulla. Monet löydökset on kyetty toistamaan, mutta kaikista on myös ristiriitaisia tuloksia. Syyksi on arveltu muun muassa etnisiä eroja eri tutkimusaineistojen välillä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin kandidaattigeenimenetelmällä dopamiini- ja keskushermoston kehityshäiriö – teorioiden pohjalta tiettyjen keskushermoston kehitykseen ja dopamiinihermovälitykseen vaikuttavien geenien geneettisen vaihtelun yhteyttä skitsofreniaan ja sen alkamisikään. Tutkimus koostui viidestä osatyöstä, joissa oli mukana osatyöstä riippuen 50–188 skitsofreniapotilasta ja 94–400 tervettä kontrollihenkilöä. Tutkimuksessa havaittiin merkittäviä yhteyksiä interleukiini-1-geenikompleksin, tuumorinekroositekijä-alfan sekä dopamiini-2-reseptorin geneettisen vaihtelun ja skitsofreniaan sairastumisen välillä. Epidermaalisen kasvutekijän ja interleukiini-1-betan geenien geneettisen vaihtelun havaittiin puolestaan olevan yhteydessä skitsofrenian sairastumisikään. Mielenkiintoisena löydöksenä todettiin lisäksi neureguliini-1- ja interleukiini-1-beta-geenien merkittävä yhteisvaikutus suhteessa sairastumisriskiin. Tutkittujen geenien vaihtelun yhteys skitsofreniaan oli suuruudeltaan kohtalainen nostaen skitsofreniariskin noin 1.5-2-kertaiseksi niillä henkilöillä, joilla oli skitsofrenialle altistava geenirakenne. Poikkeuksena oli edellä mainittu neureguliini-1- ja interleukiini-1-beta -geenien yhteisvaikutus, jossa tässä aineistossa geneettiseltä rakenteeltaan suurimman skitsofreniariskin ryhmässä oli peräti 10-kertainen riski sairastua skitsofreniaan verrattuna pienimmän riskin ryhmään. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus antaa uutta tietoa skitsofrenialle altistavista geenivaihteluista suomalaisessa aineistossa. Lisäksi tulokset viittaavat siihen, että geneettinen vaihtelu on yhteydessä myös skitsofrenian sairastumisikään. Tutkimustulokset tukevat skitsofrenian dopamiiniteoriaa sekä keskushermoston kehityshäiriöhypoteesia. Tutkimus on luonteeltaan skitsofrenian perustutkimusta, jonka tarkoitus on mahdollistaa sairauden mekanismien tarkempi ymmärtäminen ja sillä tavoin auttaa kehittämään entistä tehokkaampia hoitomuotoja tähän vakavaan sairauteen.Background. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia suggests that the disease is the behavioural outcome of aberration in neurodevelopmental processes that begins long before the onset of clinical symptoms and is caused by a combination of environmental and genetic factors. Genetic factors are suggested to be in a major role in the etiology of schizophrenia with a heritability of 80%. According to the dopaminergic hypothesis of schizophrenia there is a dopaminergic imbalance in a schizophrenic brain with excessive dopaminergic transmission in mesolimbic projections and defective dopaminergic transmission in mesocortical connections. Aim. The aim of this thesis was to investigate pathogenetic mechanisms in schizophrenia on the basis of the neurodevelopmental and dopamine theory by studying the association of single nucleotide polymorphisms (SNP) in seven candidate genes and the risk of schizophrenia [interleukin-1 alpha (IL-1A) rs1800587, interleukin-1 beta (IL-1B) rs16944, interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RN) rs380092, epidermal growth factor (EGF) rs4444903, tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) rs1800629, dopamine D2 receptor (DRD2) rs6277 and neuregulin-1 (NRG-1) rs35753505] and the association of five candidate genes and the age of onset of schizophrenia (IL-1B, EGF, TNF-α, DRD2, NRG-1). We also tested the interaction between the IL-1B and NRG-1 genes in schizophrenia. Subjects and methods. The sample consisted of 50 (I), 149 (II and III), 188 (IV), and 113 (V) Finnish patients with a DSM-IV diagnosis of schizophrenia. In the control group there were 400 (I), 393 (II, V), 94 (III), and 384 (IV) healthy blood donors. DNA was isolated from whole blood. Genotypes were determined by using polymerase chain reaction (PCR)-based methods and by employing the 5’ nuclease assay. Results. We found that a certain allele combination of the IL-1 gene complex (IL-1A-889 allele 2, IL-1B-511 allele 1, IL-1RN (VNTR) allele 1) was associated with schizophrenia (P=0.027, corrected for multiple testing). The number of IL-1A (-889) allele 2, IL-1B (-511) allele 1 and IL-1RN allele 1 homozygotes was significantly higher in schizophrenic patients than in controls (P=0.0006, corrected for multiple testing). The DRD2 C957T polymorphism (rs6277) was associated with the risk of schizophrenia (pointwise P=0.050). In male patients, the TNF-α –G308A polymorphism (rs1800629) was associated with schizophrenia (pointwise P=0.025, OR 2.00, 95% CI 1.08–3.70), whereas in female patients or in the whole study group no association was seen. The interaction between the IL-1B-511 (rs16944) and neuregulin-1 SNP 221533 (rs3575305) polymorphisms was associated with the risk of schizophrenia (pointwise P=0.008). The IL-1B -511 polymorphism was associated with the age of onset of schizophrenia (pointwise P=0.012). The EGF A61G polymorphism (rs4444903) was associated with the age of onset of schizophrenia in the entire patient population and in male patients, but not in female patients (pointwise P=0.008, P=0.005 and P=0.46, respectively). Conclusions. The results of this study show evidence that polymorphisms of the genes involved in the neurodevelopment of the central nervous system both associate with the risk of schizophrenia and modify the disease by affecting the age of onset. This gives support to the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. In addition, our results support the dopaminergic hypothesis of schizophrenia. Concerning some genes, there are clear differences between males and females in the risk of schizophrenia and the age of onset of the disease, which refers to other factors (hormonal, for example) potentially interacting with these genes. The effect of one gene was seen to be only modest, which is well in line with other studies. However, our findings suggest preliminarily that interactions between neurodevelopmental genes might have a substantially more prominent effect on the risk of schizophrenia than a single gene has. Future studies are needed to replicate these results and to determine the biological mechanisms that connect the genetic variation of these genes to the genesis of psychosis