Androgen sensitivity of prostate cancer: special reference to prognostic factors and androgen receptor

Kyseessä on osajulkaisuväitöskirjatyö. Tutkimuksessa keskityttiin eturauhassyövän hormoniherkkyyden arviointiin sekä etsittiin menetelmiä jo diagnoosivaiheessa huono-ennusteisten potilaitten tunnistamiseksi mahdollisia lisähoitoja varten. Edelleen tutkittiin androgeenireseptorin geenimonistuman merkitystä tehostetun hormonihoidon vasteen ennustajana ensihoitolinjan pettäessä. Osatyöt I-IV ovat retsrospektiivisiä töitä, viimeinen osatyö (V) sensijaan prospektiivinen. Analyyseissa on käytetty modernia molekyylibiologista tutkimustekniikkaa (FISH), sekä immunohistokemiaa. Paikallisesti tai luustoon levinnyttä eturauhassyöpää ei voida parantaa. Suuri enemmistö eturauhassyövistä on kuitenkin mieshormonivaikutuksesta riippuvasia. Hormonihoidolla saadaan positiivinen vaste usein pitkäksikin aikaa, mutta yleensä tauti alkaa edetä uudelleen jossakin vaiheessa. Tutkimuksen mukaan hoitovastetta voidaan luotettavasti seurata mittaamalla verestä niin kutsuttua PSA-merkkiainetta, jonka pitoisuuden pienemisen ensimmäisen vuoden aikana osoitettiin olevan riippumattoman ennustekijä hoitovasteen arvioinnissa (osatyö I). Vain murto-osa (noin 6%) syövistä eivät vastaa tavanomaiseen hormonaaliseen hoitoon edes taudin diagnoosivaiheessa. Tutkimuksen perusteella näiden potilaitten tunnistamiseksi jo ennen hoidon aloitusta voidaan käyttää apoptoottisen indeksin (ohjatun solukuoleman) määrittämistä (osatyö II). Aikaisemmat tutkimukset ovat viitaneet siihen, että androgeenireseptorin monistumalla on mahdollisesti merkitystä hormonaalisen hoitovasteen päättymiseen (osatyö III). Tutkimuksessa havaitsimme , että yhdellä potillaalla, jonka kasvain oli kehittänyt monistuman , saatiin hyvä hoitovaste nk. yhdistetyllä androgeeniblokadilla (combined androgen blockade, CAB) (osatyö IV). Tämän jälkeen teimme laajemman kliinisen tutkimuksen potilailla, joilla ensilinjan hormonaalinen hoito petti. Todesimme, että potilaat, joiden eturauhasista otetuista koepaloista löytyi reseptorigeeninmonistuma, hyötyivät toisen linjan CAB-hoidosta enemmän kuin potilaat, joilla monistumaa ei ollut (osatyö V). Vaikutusta eloonjäämiseen ei tässä tutkimuksessa kuitenkaan kyetty osoittamaan.In study I, 236 endocrine-treated prostate cancer patients were evaluated retrospectively for a decline in PSA during the first year of their treatment. PSA was shown to be an independent factor of prognosis of prostate cancer specific survival [p In study II, the primary androgen-insensitive prostate tumours were characterized immunohistochemically by analysing the apoptotic and the proliferating index and the expression of p53. Patient groups consisted of ten primary androgen-insensitive and twenty androgen-dependent prostate cancers. The apoptotic index was found to be significantly [p=0.0001] lower the primary androgen-insensitive group. In study III, biological and clinical characteristics were retrospectively studied in fifty-four endocrine-treated prostate cancer patients with local recurrence of the disease. Fifteen out of the fifty-four [28%] of the tumours showed an amplification of the androgen receptor (AR) gene detected by fluorescence in-situ hybridization. The presence of the AR gene amplification was associated with both the degree and the duration of response to primary hormonal therapy. Overall and post-recurrence survivals were significantly longer in the patients with the amplification [Breslow p=0.03 respective p=0.03]. In study IV, it was demonstrated that the androgen receptor gene amplification can also occur after antiandrogen monotherapy. It was also shown that combined androgen blockade was effective as a second-line, or in this case, as a third-line therapy, in a patient recurring and showing an amplification of the AR gene. Study V was a prospective study with seventy-seven patients to investigate whether AR gene amplification could have a role in predicting which patients will benefit from a combined androgen blockade as a second-line hormonal therapy. It was found that patients with the amplification indeed responded better to a second-line combined therapy according to a decline in PSA as well as palliation of the symptoms. However, association with the prostate cancer specific survival was not found. In conclusion, this thesis shows that primary prostate cancer is highly treatable with androgen deprivation therapy and decline in PSA during the first year is an independent prognostic factor. Only small fraction of the primary cancers does not respond to hormonal therapy. Measuring the apoptotic index at the time of diagnosis could possibly be useful in identification of endocrine-treated patients with poor prognosis. An androgen receptor gene amplification is found in about 30% of patients having local recurrence after endocrine-therapy. The amplification can also occur after antiandrogen monotherapy, and the amplification predicts a better response to a second-line combined androgen blockade