Interstitial Cystitis: an Epidemiological, Experimental and Clinical Study

Interstitiaalinen virtsarakon tulehdus (IC) on monimuotoinen krooninen rakon oireyhtymä, jonka vaikeusaste vaihtelee suuresti. IC:n tavanomaisimpia oireita ovat tiheävirtsaisuus, yövirtsaaminen, pakonomainen virtsaamisen tarve sekä rakon täyttymiseen liittyvät lantionseudun kivut. Oireyhtymä on kymmenen kertaa yleisempi naisilla kuin miehillä, ja sen toteaminen perustuu pääosin rakko-oireisiin sekä muiden tunnettujen sairauksien poissulkuun. Koska sairauden aiheuttajaa ei toistaiseksi tunneta ja myös tautimekanismi on epäselvä, ovat hoitomenetelmätkin kokemusperäisiä eikä parantavaa hoitoa ole toistaiseksi pystytty kehittämään. Tämä väitöskirjatutkimus koostuu viidestä osatyöstä. Epidemiologisissa tutkimuksissa selvitettiin IC:n kaltaisen kivuliaan tiheävirtsaisuuden esiintyvyyttä suomalaisen naisväestön keskuudessa käyttäen tarkoitukseen kehitettyä kansainvälistä oire- ja haittapistelomaketta. Lisäksi tutkittiin autoimmuunisairauksiin kuuluvan ns. Sjögrenin syndrooman (SS) yhteyttä IC:n kaltaiseen rakko-oireistoon. Tutkimustyössä selvitettiin myös kokeellisesti yleisimmin käytetyn hoitomenetelmän, rakon ylivenytyksen, vaikutusta rakon rakenteeseen ja entsyymitoimintoihin. Lisäksi rotilla tehdyssä kokeellisessa tutkimuksessa selvitettiin toiminnallisen limakalvovaurion kestoa ylivenytyksen jälkeen. Hyaluronihapolla on aikaisemmin todettu olevan tulehdusta estävä vaikutus, ja lisäksi sen uskotaan suojaavan rakon limakalvoa. Kliinisessä tutkimuksessa selvitettiin ylivenytyksen ja hyaluronihappohuuhteluiden yhteisvaikutusta IC-potilaiden oireisiin sekä hoitovasteen yhteyttä tiettyyn tulehdusreseptoriin (ICAM-1). Tämän tutkimustyön perusteella IC:n kaltaista rakko-oireistoa esiintyy suomalaisessa väestössä arviolta 45:llä naisella 10 000:sta, mikä on 7-25 kertaa yleisempää kuin aikaisemmissa tutkimuksissa on oletettu. IC:n ikävakioitu esiintyvyys oli SS:aa sairastavilla potilailla 15 kertaa yleisempää kuin vertailuväestön keskuudessa, mikä viittaa vahvasti siihen, että näillä sairauksilla on yhteisiä altistavia tekijöitä ja mahdollisesti samankaltainen tautimekanismi. Kokeellisessa työssä rakon ylivenytys aiheutti vaurioita lähinnä limakalvoon, mutta kudosvauriot korjaantuivat viikon kuluessa lähes kokonaan. Limakalvon toiminnallinen häiriö kesti kuitenkin pidempään, mikä saattaa toisaalta kiihdyttää tulehdusprosessia, vaikka oireet ylivenytyksen jälkeen tilapäisesti helpottuisivatkin. Vaste ylivenytyksen ja hyaluronihappohuuhteluiden yhteisvaikutukseen oli kolmanneksella potilaista pitkäkestoinen. Kyseinen vaste oli yhteydessä myös ICAM-1 -tulehdusreseptoreiden esiintymiseen. Tulevaisuudessa on keskeistä pyrkiä tarkemmin selvittämään tämän oireyhtymän altistavia tekijöitä ja tautimekanismeja, jotta hoitomenetelmiä voitaisiin myös kehittää tehokkaammiksi ja paremmin taudin syihin vaikuttaviksi.Interstitial cystitis (IC) is an inflammatory bladder syndrome of obscure aetiology and pathogenesis. Its prevalence has remained enigmatic, and the diversity of empirical therapies has underscored the lack of understanding about its treatment. The aim here were to evaluate the prevalence of urinary symptoms related to IC in Finnish women and compare these findings with those in patients with Sjögren s syndrome (SS), which are thought to make up a noteworthy sub-population of IC patients. Urinary symptoms were evaluated in the epidemiological studies by means of the validated O Leary-Sant score. The prevalence of urinary symptoms corresponding to probable IC in the absence of urinary tract infection or pregnancy in the Finnish population was estimated to be 450/100,000 females. The age-standardized prevalence of probable IC was 15 times higher among the SS patients than the controls without SS, and a third of the probable IC cases in the reference population (2/6) reported SS. An additional goal was to investigate experimentally the influence of the most widely used treatment method, transient overdistension of the bladder, on bladder wall morphology and enzyme histochemistry and to assess the duration of increased mucosal permeability after transient overdistension in rats. In the experimental trials, prolonged overdistension caused damage primarily to the urothelium, but the histological damage had almost completely healed within one week. Leakage from the urothelium continued longer, however, suggesting that despite temporary alleviation of the urinary symptoms, prolonged overdistension can even be harmful. The objective of the clinical trial was to study the response of IC patients to diagnostic hydrodistension plus hyaluronic acid (HA) instillations and the possible role of ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) receptors in the clinical response. HA binds and blocks the ICAM-1 receptor, which is a key molecule for leukocyte adherence and transendothelial migration. Diagnostic hydrodistension combined with HA instillations alleviated the symptoms in most patients, and although the majority needed continuously repeated instillations, a third obtained long-lasting relief with distension plus 4 weekly treatments. The clinical response was associated with the pre-treatment ICAM-1 index, which was 1.8 in the non-responders and 3.7 in the responders. In summary, the findings indicate that the prevalence of probable IC is much higher than was previously supposed, and the close association of probable IC with SS proves that the latter is an important risk factor and suggests that IC and SS have shared susceptibility or pathogenetic mechanisms. Prolonged overdistension of the bladder causes damage primarily to the urothelium, and urothelial integrity is destroyed for over 1 week. Diagnostic bladder distension and HA instillations alleviate symptoms of IC in most patients fulfilling the NIDDK (National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Disease) criteria. The clinical response was associated with ICAM-1 intensity, suggesting that ICAM-1 may have an important role in the pathophysiological mechanism in most patients