Epidemiology and Risk Markers of Autoimmune Diseases in Russian Karelia and in Finland

Autoimmuunitaudit syntyvät kun elimistön oma puolustusjärjestelmä hyökkää omia kudosrakenteita kohtaan. Aikaisempien tutkimusten perusteella tiedetään, että useimpien autoimmuunitautien syntyä säätelevät sekä geneettiset että elinympäristöön liittyvät tekijät. Autoimmuunitaudeille altistavia geenejä on tunnistettu jo lukuisia, mutta ympäristötekijöistä ja niiden vuorovaikutuksista riskigeeninen kanssa tiedetään paljon vähemmän. Ympäristön vaikutuksen puolesta puhuvat mm. se, että vain 20-50 %:ssa sellaisista identtisistä kaksospareista, joista vähintään toisella on autoimmuunitauti, molemmat sairastuvat samaan tautiin. Lisäksi autoimmuunitaudit ovat yleistyneet niin nopeasti, että nousua ei voi selittää geneettisillä tekijöillä, vaan ympäristötekijöillä on todennäköisesti tärkeä osuus tässä ilmiössä. Näihin epäiltyihin ympäristöperäisiin tekijöihin kuuluvat erityisesti tietyt virusinfektiot (esim. enterovirukset) ja ravintotekijät (esim. D-vitamiini), jotka voivat vaikuttaa autoimmuunitautien riskiin. Autoimmuunitautien patogeneesiä välittää immunologinen prosessi, joka etenee yleensä hitaasti ja joka voidaan todeta osoittamalla kohdekudokseen suuntautuvia autovasta-aineita verenkierrosta. Keliakiassa transglutaminaasi-entsyymiä vastaan kohdistuvien autovasta-aineiden (tTGA) osoittamisesta on tullut tärkeä diagnostinen testi ja lisäksi keliakiassa esiintyy muita autovasta-aineita sekä vasta-aineita ravinnon gliadiinia vastaan. Tyypin 1 diabeteksessa esiintyy puolestaan haiman saarekesoluihin kohdistuvia autovasta-aineita, joita voidaan käyttää riskiyksiöiden tunnistamiseen (saarekesoluvasta-aineet, ICA; insuliiniautovasta-aineet, IAA; glutamiinihappodekarboksylaasia vastaan kohdistuvat autovasta-aineet, GADA; proteiinityrosiinifosfataasiperheeseen kuuluvaa insulinooma-antigeeni 2:ta kohtaan suuntautuvat autovasta-aineet, IA-2A; sekä sinkin kuljettajaproteiinia (sinkki-transporter 8, ZnT8A) kohtaan suuntautuvat autovasta-aineet. Kilpirauhasen autoimmuunisairauksissa todetaan puolestaan autovasta-aineita kilpirauhasen peroksidaasi-entsyymiä (TPO) ja thyreoglobuliinia (TG) vastaan. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää geenien ja ympäristötekijöiden osuutta autoimmuunitautien synnyssä käyttäen hyväksi ainutlaatuista epidemiologista asetelmaa. Tutkimus perustuu autoimmuunitautien ja niille altistavien riskitekijöiden vertailuun kahdessa väestössä, jotka asuvat maantieteellisesti lähekkäin ja joilla on osittain samantyyppinen geneettinen tausta, mutta jotka kuitenkin elävät hyvin erilaisessa sosioekonomisessa ympäristössä. Nämä kaksi kohorttia koostuvat kouluikäisistä lapsista, jotka asuivat toisaalta Karjalan tasavallassa Venäjällä ja toisaalta vastaavanikäisistä lapsista Suomessa. Tutkimus kohdistuu kolmen yleisen autoimmuunitaudin (tyypin 1 diabeteksen, keliakian ja kilpirauhasen autoimmuuni-ilmiöiden) ja niiden riskitekijöiden esiintyvyyden selvittämiseen taustaväestössä. Näiden sairauksien yleisyyttä tutkittiin analysoimalla kliinisen sairauden ilmaantuvuutta (tyypin 1 diabetes) ja toisaalta seulomalla terveiltä koululaisilta ym. sairauksiin liittyviä autovasta-aineita ja HLA-geenejä. Lisäksi tutkittiin väestön D-vitamiinitasoa, jolla on epäilty olevan merkitystä ko. sairauksien synnyssä. Tavoitteena on näin saada uutta tietoa geeni-ympäristö-vuorovaikutuksista, jotka säätelevät autoimmuunitautien riskiä. Tutkitut autoimmuunisairaudet ja niihin liittyvät autovasta-aineet osoittautuivat olevan Suomessa monikertaisesti yleisempiä kuin Karjalan tasavallassa. Tämä ero ei selittynyt HLA-riskigeenien eroilla, sillä HLA-geenien jakaumassa havaitut erot olivat pienempiä kuin sairauksien esiintymisessä havaitut erot. Lisäksi autovasta-aineita esiintyi suomalaisilla korkean geneettisen riskin omaavilla lapsilla enemmän kuin vastaavilla korkean riskin lapsilla Karjalan tasavallassa viitaten siihen, että erot sairauksien esiintyvyydessä johtuvat pääosin muista tekijöistä kuin HLA-riskigeeneistä. Vaikka autovasta-aineissa oli tämänkaltainen yleinen ero väestöjen välillä, diabetekseen liittyvät autovasta-aineet olivat siinä suhteessa poikkeus, että neljästä tutkitusta diabetes-autovasta-aineesta vain yksi (IA-2A) oli merkitsevästi yleisempi suomalaisilla kuin Karjalan tasavallan lapsilla. Koska tämä vasta-aine liittyy pitkälle edenneeseen beeta-soluvaurioon ja koska tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus oli Suomessa kuusi kertaan suurempi kuin Karjalan tasavallassa, on mahdollista että Karjalan tasavallan lapsilla diabetekseen liittyvä autoimmuuniprosessi ei etene aggressiiviseen vaiheeseen yhtä usein kuin Suomessa. Kaiken kaikkiaan tulokset viittaavat siihen, että ympäristötekijöillä on tärkeä merkitys autoimmuunitautien patogeneesissä. On mahdollista, että Suomessa vallitseva elinympäristö edistää autoimmuuniprosessin käynnistymistä ja etenemistä tai että Karjalan tasavallan ympäristössä on suojaavia tekijöitä. Tässä tutkimuksessa analysoitiin yhden mahdollisen ympäristötekijän merkitystä (D-vitamiini), sillä aiemmat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että D-vitamiinin puutos voi altistaa autoimmuunitaudeille. Tulokset osoittavat, että elimistön D-vitamiinitasot eivät merkitsevästi poikenneet väestöjen välillä, ja D-vitamiinin puutos oli jopa hieman yleisempää Karjalan tasavallassa. Näin ollen D-vitamiini ei näyttäisi selittävän näitä autoimmuunitautien esiintyvyydessä todettuja eroja väestöjen välillä. Tutkimus on ensimmäinen kattava selvitys autoimmuunitautien esiintyvyydestä Karjalan tasavallassa. Autoimmuunitautien vertailu Suomen ja Karjalan tasavallan välillä osoittautui hedelmälliseksi tutkimusasetelmaksi, joka mahdollistaa uuden tiedon saamisen autoimmuunitautien syntymekanismeista, erityisesti ympäristötekijöiden ja geenien vuorovaikutuksista. On mahdollista, että tätä tutkimusasetelmaa käyttäen voidaan tunnistaa tekijöitä, jotka suojaavat Karjalan tasavallan lapset näiltä sairauksilta ja kehittää tältä pohjalta uusia hoitoja ja ennaltaehkäisykeinoja.Autoimmune diseases are complex disorders in which susceptibility genes and environmental factors act together in the initiation of the autoimmune process. It is generally believed that genetic factors alone are not sufficient for the induction of these diseases but environmental factors play a role either increasing or decreasing the disease risk. The concordance rate of 20-50% in monozygotic twins suggests that environmental factors, such as virus infections and dietary factors, may have an influence on the appearance of the autoimmune response. Type 1 diabetes (T1D) is one of the most common organ-specific autoimmune diseases. It is more common in northern European countries than in southern Europe with the highest rate in Finland (62 per 100,000 in 2007). It has also rapidly increased worldwide over the past 50 years. The pathogenesis of T1D is mediated by an autoimmune process which selectively destroys the insulin-producing beta cells in the pancreas. This process may be subclinical for several months or even years and can be detected by the presence of autoantibodies against beta-cell antigens. In the past 30 years, a number of organ-specific autoantigens have been characterized in many other immune-mediated diseases such as autoimmune thyroid disease and celiac disease (CD), resulting in the improvement of strategies to detect subjects at risk in an early preclinical phase. The aim of the present study was to address the role of genetic and environmental factors in the pathogenesis of autoimmune diseases such as T1D, CD and autoimmune thyroid disease. The interaction between genetic and environmental factors was analyzed in two neighbouring populations living in completely different socio-economic circumstances (Karelian Republic of Russia and Finland). The fact that these two populations share partly the same ancestry but differ in many lifestyle-associated factors creates an ideal setting to study the role of non-genetic (environmental and lifestyle-associated) factors in the pathogenesis of immune-mediated diseases. As a marker of these socioeconomic differences several microbial infections are known to be substantially more common in Russian Karelia than in Finland. The incidence of T1D was studied among 0-14- year-old children in the Karelian Republic of Russia during the period 1990-1999. The study indicated a close to sixfold higher incidence of T1D in Finland compared to Russian Karelia. The incidence rate did not differ significantly between different ethnic groups in Russian Karelia (Finns/Karelians, Russians, others). Diabetes- associated autoantibodies were screened in the background population including 3,652 nondiabetic schoolchildren in Finland and 1,988 schoolchildren in Russian Karelia. The overall frequencies of these autoantibodies did not differ between the Karelian and Finnish children, but one of the autoantibodies (IA-2A), which is associated with advanced process, was four times more common in Finland than in Russian Karelia (P=0.03). The genetic susceptibility to T1D, as defined by major HLA risk genes, was about the same in both populations, suggesting that these risk genes cannot explain the conspicuous gradient in the incidence of T1D. These findings suggest that beta-cell autoimmunity is induced as frequently in the low-incidence Russian Karelia as in the high-incidence Finland, but progressive beta-cell autoimmunity is less common in Russian Karelia. The prevalence of celiac-disease associated antibodies (transglutaminase and gliadin antibodies) and predisposing genes (HLA-DR3-DQ2 and HLA-DR5-DQ7/DR7-DQ2 haplotypes) were screened in the same unselected cohorts of schoolchildren in Russian Karelia and Finland. A conspicuous gradient was observed in the prevalence of transglutaminase antibodies (0.6% in Russian Karelia vs. 1.4% in Finland, P=0.005). Immunoglobulin class G antigliadin antibodies were also less frequent in children from Russian Karelia (10.2% vs. 28.3%, P The prevalence of thyroid autoantibodies [thyroid peroxidase antibodies (TPOAb), thyroglobulin antibodies (TGAb)] was studied in a subgroup of 532 schoolchildren from Russian Karelia and 532 schoolchildren from Finland. The frequency of TPOAb was significantly lower in Russian Karelian children compared to Finnish children (0.4% vs. 2.6%, P=0.006). A similar difference was observed for TGAb (0.6% vs. 3.4%, P=0.002). Gender had a clear effect on thyroid autoimmunity in both populations, and the predominance of girls (88.5%) was seen for both TPOAb and TGAb (