Infección por el Virus de la Hepatitis C en la era de los antivirales de acción directa: optimización del diagnóstico, tratamiento y progresión de la enfermedad

Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01[Resumen] La infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC) es un problema grave de salud pública a escala mundial que afecta a más de 71 millones de personas en todo el mundo. La infección por VHC se caracteriza por la acumulación progresiva de fibrosis hepática que, en estadios finales de la enfermedad, lo que conduce al desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular. La introducción de los antivirales de acción directa (AADs) ha marcado un hito en la historia del tratamiento frente al VHC, al permitir alcanzar tasas de respuesta viral sostenida (RVS) superiores al 90%, haciendo cada vez más plausible la erradicación de la infección. No obstante, en este nuevo escenario terapéutico sigue siendo necesaria una optimización tanto de los tratamientos como de su monitorización, así como la búsqueda de marcadores que permitan identificar poblaciones con mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Además, cabe destacar que, pese a la alta eficacia de los AADs, se estima que un 80% de la infección por VHC a nivel mundial continua sin ser diagnosticada, por lo que se requiere de la implementación y optimización de programas de cribado activos que permitan identificar aquellas personas infectadas por el VHC. En este contexto los objetivos de este trabajo fueron, en primer lugar, caracterizar y evaluar el impacto de los haplogrupos europeos de ADN mitocondrial en la evolución clínica de la infección por VHC. En segundo lugar, analizar y describir la dinámica viral y su utilidad en la optimización de la duración y monitorización de los tratamientos basados en AADs. El último de los objetivos se basó en el desarrollo de un programa de cribado, con el fin de identificar posibles infecciones no diagnosticada y estudiar la seroprevalencia del VHC en la ciudad de A Coruña. Los resultados obtenidos mostraron una asociación entre la fibrosis hepática y los haplogrupos europeos de ADN mitocondrial, poniendo de manifiesto su posible utilidad como marcadores de progresión del daño hepático. En relación a la dinámica viral en los regímenes basados en AADs, se observó una caída bifásica de la carga viral del VHC, caracterizada por un rápido descenso en los primeros días de tratamiento. Además, a pesar de que la proporción de pacientes con cargas virales indetectables a semana 4 y 8 fue baja, todos alcanzaron RVS. Estos resultados sugerían la necesidad de re-evaluar las reglas de monitorización de la carga viral en el contexto de las nuevas terapias con AADs, así como la duración de las mismas. Finalmente, la realización del programa de cribado mostró que la seroprevalencia de la infección por VHC en sujetos nacidos entre 1960-1969 fue del 2,05% y que tan solo el 29,8% de la población contaba con pruebas serológicas previas. La prevalencia de infección por VHC en personas que desconocían su estado serológico fue del 0,26%. Los resultados obtenidos ha permitido una mejora en el conocimiento de la epidemiología de la infección por VHC en la ciudad de A Coruña y deberían de ser considerados a la hora de implementar futuras estrategias de cribado en busca de la erradicación de la infección por VHC en España.[Resumo] A infección polo Virus da Hepatite C (VHC) é un problema grave de saúde pública a escala mundial que afecta a máis de 71 millóns de persoas en todo o mundo. A infección por VHC caracterízase pola acumulación progresiva de fibrose hepática que, en estadios finais da enfermidade, conduce ao desenvolvemento de cirrosis e carcinoma hepatocelular. A introdución dos antivirais de acción directa (AADs) marcou un fito na historia do tratamento fronte ao VHC, ao permitir alcanzar taxas de resposta viral sostida (RVS) superiores ao 90%, facendo cada vez máis plausible a erradicación da infección. Con todo, neste novo escenario terapéutico segue sendo necesaria unha optimización tanto dos tratamentos como da súa monitoraxe, así como a procura de marcadores que permitan identificar poboacións con maior risco de progresión da enfermidade. Ademais, cabe destacar que, a pesar da alta eficacia dos AADs, estímase que un 80% da infección por VHC a nivel mundial continua sen ser diagnosticada, polo que se require da implementación e optimización de programas de cribado activos que permitan identificar aquelas persoas infectadas polo VHC. Neste contexto os obxectivos deste traballo foron, en primeiro lugar, caracterizar e avaliar o impacto dos haplogrupos europeos de ADN mitocondrial na evolución clínica da infección polo VHC. En segundo lugar, analizar e describir a dinámica viral e a súa utilidade na optimización da duración e monitoraxe dos tratamentos baseados en AADs. O último dos obxectivos baseouse no desenvolvemento dun programa de cribado, co fin de identificar posibles infeccións non diagnosticada e estudar a seroprevalencia do VHC na cidade da Coruña. Os resultados obtidos mostraron unha asociación entre a fibrose hepática e os haplogrupos europeos de ADN mitocondrial, poñendo de manifesto a súa posible utilidade como marcadores de progresión do dano hepático. En relación á dinámica viral nos réximes baseados en AADs, observouse unha caída bifásica da carga viral do VHC, caracterizada por un rápido descenso nos primeiros días de tratamento. Ademais, a pesar de que a proporción de pacientes con cargas virales indetectables a semana 4 e 8 foi baixa, todos alcanzaron RVS. Estes resultados suxiren a necesidade de re-avaliar as regras de monitoraxe da carga viral no contexto das novas terapias con AADs, así como a duración das mesmas. Finalmente, a realización do programa de cribado mostrou que a seroprevalencia da infección por VHC en suxeitos nados entre 1960-1969 foi do 2,05% e que tan só o 29,8% da poboación contaba con probas serolóxicas previas. A prevalencia de infección por VHC en persoas que descoñecían o seu estado serolóxico foi do 0,26%. Os resultados obtidos permitiron mellorar o coñecemento da epidemioloxía da infección polo VHC na cidade da Coruña e deberían de ser considerados á hora de implementar futuras estratexias de cribado en busca da erradicación da infección polo VHC en España.[Abstract] Hepatitis C Virus (HCV) infection is a major worldwide health problem with more than 71 million infected people around the world. HCV infection is characterized by progressive liver fibrosis accumulation leading to cirrhosis and hepatocellular carcinoma development in end-stages of the disease. Direct-acting antivirals (DAAs) has represented a remarkable milestone in the history of HCV treatment, since they have allowed to reach more than 90% of sustained viral response (SVR) and therefore, making more plausible the HCV global eradication. Nonetheless, in this new therapeutic scenario, it is still necessary to optimize not only the treatments and their monitoring, but also the seek for markers which allows the identification of high-risk populations. Moreover, it is important to highlight that even the high efficacy rates of DAAs, it has been estimated that approximately 80% of worldwide infected-patients are not aware of their diagnose. Thus, it is necessary to implement and optimize active screening programs in order to identify this kind of populations. In this context, the objectives of this study have been, firstly, to characterize and evaluate the impact of European mitochondrial DNA haplogroups in the outcome of HCV infection. Secondly, to analyze and describe viral dynamics and its usefulness for the optimization of treatment monitoring and duration. Finally, the last objective has been to develop a screening program that allows identifying non-diagnosed HCV infections in the city of A Coruña, and evaluating the HCV seroprevalence in this area. The results obtained showed an association between hepatic fibrosis and European haplogroups of mitochondrial DNA, thus highlighting their possible usefulness as markers for liver damage progression. According to the viral dynamics in regimens based on DAAs, a biphasic decline of HCV viral load was observed. It was characterized by a rapid decrease during first days of treatment. In addition, although the proportion of patients with undetectable viral loads at week 4 and 8 was low, all of them reached SVR. These results suggest the need of re-evaluatig viral load monitoring rules, as well as their duration in the context of new therapies with DAAs. Finally, screening program implementation showed that the seroprevalence of HCV infection in subjects born between 1960-1969 was 2.05%, and that only 29.8% of the population had been serologically tested. The prevalence of HCV infection in people who did not know their serological status was 0.26%. The results obtained have allowed an improvement in the knowledge of HCV-infection epidemiology in the city of A Coruña, and it should be considered when implementing future screening strategies in the search for the eradication of HCV infection in Spain