Effects of modulation of the melatoninergic system on the systemic aindlammation profile induced by lethal endotoxemia in rats

A inflamação é um processo fisiológico que promove o reconhecimento e retirada de um agente agressor e restauração de tecidos lesados. Em casos onde a resposta imune é mal regulada, como no caso do choque séptico, ela própria torna-se lesiva, comprometendo diversos órgãos e sistemas e podendo levar ao óbito. Estes quadros podem ser mimetizados experimentalmente com a utilização de lipopolissacarídeos (LPS) induzindo o chamado choque endotoxêmico. Dentre os eixos de regulação da resposta imune, temos a ativação do Eixo Imune-Pineal que atuando desde a montagem do processo inflamatório até sua resolução, vem sendo atualmente considerado como uma peça chave na regulação entre os sistemas neuroendócrino e imunológico. Processos inflamatórios mal regulados podem estar associados com uma disfunção na ativação do sistema melatonérgico, mas pouco se sabe sobre as diferenças no seu padrão de ativação durante quadros endotóxicos letais e não letais. O presente trabalho avalia a ativação do Eixo Imune-Pineal frente desafios endotóxicos letal e não letal induzido por LPS. Além disso, os efeitos do tratamento com eletroacupuntura e os efeitos da utilização de fármaco que atua diretamente sobre os receptores de melatonina também foram avaliados. Foi possível observar que o sistema melatonérgico está alterado em um quadro de choque endotoxêmico em relação a uma situação em que o sistema imune está bem regulado. Esta alteração se reflete na produção tanto da melatonina central como na produzida por células imunocompetentes periféricas e em diferentes padrões de expressão dos receptores de melatonina MT1 e MT2. O estímulo neuroimune causado pela eletroacupuntura em ratos que receberam dose letal de LPS alterou os níveis de melatonina, corticosterona e citocinas circulantes sem, no entanto, alterar a letalidade do choque endotóxico. Por fim, a injeção de 5-HEAT, um agonista MT1 e antagonista MT2 alterou a concentração de citocinas em ratos que receberam dose letal LPS e reduziu a mortalidade dos animais. Demonstramos assim que a ativação doe Eixo Imune Pineal está alterada em situação de choque endotóxico e que a modulação adequada dos receptores de melatonina pode ser considerada no tratamento de quadros similaresInflammation is a physiological process that promotes the recognition and removal of an aggressive agent and restoration of injured tissues. In cases that the immune response is poorly regulated, as in the case of septic shock it becomes harmful itself increasing lethality. This framework can be experimentally mimicked with lipopolysaccharides (LPS) inducing an endotoxemic shock. Among the axes of regulation of the immune response, we have the activation of the Pineal Immune Axis, which has been acting since the assembly of the inflammatory process until its resolution, and is currently considered a key part in the regulation between the neuroendocrine and immunological systems. Poorly regulated inflammatory processes may be associated with a dysfunction in the activation of the melatonergic system, but little is known about the differences in their pattern of activation during lethal and non-lethal endotoxic conditions. The present work evaluates the activation of the Pineal-Immune Axis against lethal and non-lethal endotoxic challenges induced by LPS. In addition, the effects of treatment with electroacupuncture and the effects of the use of drug that acts directly on the melatonin receptors were also evaluated. It has been observed that the melatonergic system is altered in an endotoxemic shock in relation to a situation in which the immune system is well regulated. This change is reflected in the production of both central melatonin and that produced by peripheral immunocompetent cells and in different patterns of MT1 and MT2 melatonin receptor expression. The neuroimmune stimulus caused by electroacupuncture in rats given lethal dose of LPS altered levels of melatonin, corticosterone and circulating cytokines without altering the lethality of the endotoxic shock. Finally, the injection of 5-HEAT, an MT1 agonist and MT2 antagonist altered the concentration of cytokines in rats receiving lethal dose LPS and reduced mortality of the animals. We thus demonstrated that the activation of the Pineal Immune Axis is altered in a situation of endotoxic shock and that the appropriate modulation of the melatonin receptors can be considered in the treatment of similar condition