Predictors of healthy aging: epigenetic factors and the APOE gene

INTRODUÇÃO: Fatores genéticos estão associados a fenótipos do envelhecimento como a longevidade e algumas doenças relacionadas à idade, mas a identificação dos genes envolvidos no fenótipo complexo do envelhecimento permanece um desafio. Estudos de associação genômica ampla (GWAS), têm apontado o gene da Apolipoproteína E (APOE) como o único associado de maneira consistente à longevidade e alguns fenótipos do envelhecimento. Até o momento, entretanto, a associação do gene APOE com fenótipos alternativos como o envelhecimento saudável (ES), não tem sido demonstrada de maneira consistente. OBJETIVOS: determinar a influência do polimorfismo do APOE na variação de índices prognósticos do envelhecimento (multimorbidade, funcionalidade e acúmulo de déficits) em dez anos. MÉTODOS: estudo longitudinal de coorte retrospectiva de 125 idosos independentes inicialmente para atividades de vida diária (ABVD e AIVD), de um ambulatório assistencial em um hospital escola, em São Paulo. Na avaliação inicial, foram identificados o polimorfismo do gene APOE (alelos E2, E3 e E4), variável preditora primária, e algumas variáveis epigenéticas (clínicas, sociodemográficas e hábitos de vida). No seguimento, avaliações anuais de prontuários foram realizadas para identificar associações com perdas de envelhecimento fisiológico (índice de acúmulo de déficits, DI), ganho de multimorbidade (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, CIRS-G e Charlson comorbidity index, CCI) e dependência em ABVD/AIVD, e morte, em dez anos. Curvas de Kaplan-Meier e modelos de regressão de Cox foram utilizados para associações dos fatores genéticos e epigenéticos com piora funcional e morte, e de regressão linear múltipla para associações com os índices CIRS-G, CCI e DI. RESULTADOS: 125 participantes da avaliação inicial, idade média de 74,9 anos, 76,8% mulheres, e 81,6% brancos. A média do CIRS-G foi de 10,24. A distribuição dos alelos: E2 10%, E3 50,8%, e E4 39,2%. A presença de E2 e E4 em relação ao grupo controle E3/E3 não foram preditoras de piora nos índices prognósticos do envelhecimento. Alguns fatores epigenéticos apresentaram associações com desfechos em dez anos. Maior acúmulo de déficits: idade mais elevada p = 80 anos, sedentarismo e tabagismo). A idade >=80 anos, sexo masculino e sedentarismo, foram associados a perda em dez anos de funcionalidade para ABVD e AIVD. Atividades metabólicas e morar sozinho foram associados a menor multimorbidade em dez anos. Mortalidade em dez anos foi associada a idade >= 80 anos e alta multimorbidade através do CCIBACKGROUND: While genetic factors are linked to longevity and agerelated diseases, the identification of genes responsible for different aging phenotypes remains unclear. Previous studies, including the genome-wide association studies (GWAS), have indicated that Apolipoprotein E (APOE) gene is associated with longevity and other aging phenotypes. However, little is still known on the association of the APOE gene with healthy aging. OBJECTIVES: To determine the influence of the APOE gene polymorphism on the variation of aging prognostic indices (functionality, multimorbidity, and accumulation of deficits) over 10 years. METHODS: A retrospective cohort study comprising 125 older adults who were independent in activities of daily living (ADL and IADL) at baseline. Participants were evaluated at an ambulatory setting from an academical medical center at the University of Sao Paulo Medical School. Baseline assessment included the identification of the APOE gene polymorphism (alleles E2, E3, and E4), which was the primary predictor, and other epigenetic variables such as sociodemographic factors, multimorbidity, and behavior measures. Annual follow-up evaluations over 10 years were conducted to identify dependencies in ADL and IADL, multimorbidity, and death using the hospital medical charts. A cumulative deficit index was computed using the patients\" multimorbidity and functionality every year. Kaplan-Meier curves and Cox proportional hazard models were used to associate the genetic and epigenetic factors with time to dependence in ADL and IADL and death. Multiple linear regression models examined the association of risk factors with the scores of the Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G), Charlson comorbidity index, and deficit index at 10 years. RESULTS: Participants had a mean age of 74.9 years; 76.8% were female, and 81.6% white. The mean score in CIRS-G was 10.2 points. The distribution of the alleles of APOE was 10% for E2, 50.8% E3, and 39.2% E4. Compared to the allele E3/E3 (control group), the presence of allele E2 did not predict dependence in ADL and IADL. The presence of allele E4 did not predict any outcome. Some epigenetic risk factors were associated with the outcomes over 10 years. For significant increase in deficit index: older age, p < 0,001; sedentarism, p=0,02; tobacco consumption p=0,02 .For dependence in ADL: older age, p=0.002; men p=0,01 ; higher scores in the CIRS-G, p=0.02; sedentarism, p=0.02. For dependence in IADL: older age, p < 0.001; men p=0,01 ; sedentarism, p=0.02 For mortality: older age, p=0,002; higher score in the Charlson comorbidity index, p=0.001. While metabolic activities (beta=-4,37; p=0.003) and living alone (beta=-2,28; p=0.005) were associated with a lower score in the CIRS-G at 10 years of follow-up, alcohol consumption (beta=1,78; p=0.04) was associated with higher scores in this index. CONCLUSIONS: The APOE gene polymorphism did not influence the prognosis of aging. Older age, sedentarism and tobacco consumption were associated with a significant increase in deficit index. Older age, men and sedentarism were predictors of functional loss. Metabolic activities and living alone were associated with a lower score in the CIRS-G at 10 years of follow-up. Older age and multimorbidity at baseline were predictors of mortalit