Impact of the endpoints on the optimization of the determination of the sample size in oncology clinical trials to qualify a clinical benefit

La survie globale (SG) est considérée comme le critère de jugement principal de référence et le plus pertinent/objectif dans les essais cliniques en oncologie. Cependant, avec l’augmentation du nombre de traitements efficaces disponibles pour une majorité de cancers, un nombre plus important de patients à inclure et un suivi plus long est nécessaire afin d’avoir suffisamment de puissance statistique pour pouvoir mettre en évidence une amélioration de la SG. De ce fait les critères de survie composites, tels que la survie sans progression, sont couramment utilisés dans les essais de phase III comme critère de substitution de la SG. Leur développement est fortement influencé par la nécessité de réduire la durée des essais cliniques, avec une réduction du coût et du nombre de sujets nécessaires. Cependant, ces critères sont souvent mal définis, et leurs définitions sont très variables entre les essais, rendant difficile la comparaison entre les essais. De plus, leur capacité de substitution à la SG, c’est-à-dire la capacité à prédire un bénéfice sur la SG à partir des résultats de l’essai sur le critère d’évaluation, n’a pas toujours été rigoureusement évaluée. Le projet DATECAN-1 a permis de proposer des recommandations pour la définition et donc l’homogénéisation entre essais cliniques randomisés (ECR) de ces critères [1].De plus, la majorité des essais cliniques de phase III intègrent désormais la qualité de vie relative à la santé (QdV) comme critère de jugement afin d’investiguer le bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Une alternative serait de considérer un co-critère de jugement principal : un critère tumoral tel que la survie sans progression et la QdV afin de s’assurer du bénéfice clinique pour le patient [2]. Bien que la QdV soit reconnue comme second critère de jugement principal par l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et la FDA (Food and Drug Administration) [3], elle est encore peu prise en compte comme co-critère de jugement principal dans les essais. L’évaluation, l’analyse et l’interprétation des résultats de QdV demeurent complexes, et les résultats restent encore peu pris en compte par les cliniciens du fait de son caractère subjectif et dynamique [4].Lors de la conception d’un essai clinique avec des critères de jugements principaux multiples, il est essentiel de déterminer la taille de l’échantillon appropriée pour pouvoir indiquer la signification statistique de tous les co-critères de jugements principaux tout en préservant la puissance globale puisque l’erreur de type I augmente avec le nombre de co-critères de jugements principaux. Plusieurs méthodes ont été développées pour l’ajustement du taux d’erreur de type I [5]. Elles utilisent généralement un fractionnement du taux d’erreur de type I appliqué à chacune des hypothèses testées. Toutes ces méthodes sont investiguées dans ce projet.Dans cette optique, les objectifs de mon projet de thèse sont :1) D’étudier l’influence des définitions des critères de survie issus du consensus du DATECAN-1 sur les résultats et les conclusions des essais.2) D’étudier les propriétés des critères de substitution à la SG.3) De proposer un design du calcul du nombre de sujets nécessaires pour une étude clinique de phase III avec des co-critères de jugement de type temps jusqu’à événement tels la survie sans progression et la QdV.L’objectif final de mon projet de thèse est, sur la base de publications, de développer un package R pour le calcul du nombre de sujets nécessaires avec les co-critères de jugement principal et d’étudier les critères de substitutions à la SG pour le cancer du pancréas.In oncology clinical trial, overall survival (OS) benefit is the gold standard for the approval of new anticancer by the regulatory agencies as the FDA. The need to reduce long-term follow-up, sample size and cost of clinical trials led to use some intermediate endpoint for OS to assess earlier efficacy of treatments. The intermediate endpoints are often used as primary endpoints because they can be assessed earlier and most of the time, these endpoints are composite endpoints because they combine different events. Nevertheless, composite endpoints suffer from important limitations specially the variability of their definitions, which is recognized as a major methodological problem. In this context, the DATECAN-1 project has been developed to provide recommendations and to standardize definitions of time-to-event composite endpoints for each specific diseases and at each specific stage by use of a formal consensus methodology. To validate surrogate endpoints, Buyse and colleagues developed a method based on individual-data meta-analysis, which assesses “individual-level” surrogacy and “trial-level” surrogacy, which is considered as the gold standard.Phase III cancer clinical trials investigators employ more and more two co-primary endpoints. However, an important challenge, in the conception of clinical trials is the sample size calculation according to the main objective(s) and the ability to manage multiple co-primary endpoints. The determination of sample size is fundamental and critical elements in the design of phase III clinical trial. If the sample size is too small, important effects may be go unnoticed. If it is too large, it represents a waste of resources and unethically puts more participants at risk than necessary. The statistical power depends on the total number of events rather than on total sample size.The objectives of my thesis project are:1) To study the impact of the definitions of time-to-event endpoint from the DATECAN-1 consensus on the results and conclusions of the trials published in pancreatic cancer.2) To study the properties of the potential surrogate to the overall survival.3) To propose a design for the determination of sample size necessary for a phase III clinical study with co-primary time-to-event such as progression-free survival and time to quality of life deterioration.The final objective of my thesis project is to develop an R package for the calculation of the number of subjects needed with the co-primary time-to-event in phase III clinical trials