Pharmacodynamic analysis of the furosemide-probenecid interaction in man

Pharmacodynamic analysis of the furosemide-probenecid interaction in man. Probenecid pretreatment in man increased the overall response to furosemide in contrast to animal studies in which probenecid decreased response by inhibiting proximal renal tubular secretion of furosemide to its active site. We administered i.v. 40mg of furosemide to eight normal volunteers with and without probenecid pretreatment and measured serum and urinary furosemide concentrations by high performance liquid chromatography to determine the mechanism of probenecid's effect. Probenecid pretreatment significantly increased serum furosemide concentration. Urinary furosemide excretion rate paralleled urinary sodium excretion rate; both were initially decreased but were later increased by probenecid pretreatment. Probenecid pretreatment decreased renal and nonrenal clearance of furosemide (1.04 ± 0.31 vs. 0.29 ± 0.06 ml/kg/min, P < 0.05; and 1.00 ± 0.18 vs. 0.27 ± 0.03 ml/kg/min, P < 0.004, respectively). Although probenecid inhibited renal clearance for the duration of the study, accumulation of furosemide in serum from concomitant effects on nonrenal clearance allowed more furosemide to appear in the urine at later times, increasing response. This analysis demonstrated the importance of probenecid's effects on nonrenal elimination of furosemide in determining the overall response to furosemide. The relationship between furosemide concentrations and response depicted a sigmoid dose-response curve. Probenecid shifted the serum dose-response relationship to the right but did not affect the relationship between urinary furosemide excretion rate and response, demonstrating the importance of the urinary (as opposed to serum) concentration-response relationship of furosemide in normal man. This relationship will provide a valuable tool for assessing response to diuretics in various disease states where resistance to diuretics occurs.Analyse pharmacodynamique de l'interaction furosémide-probénécide chez l'homme. Le pré-traitement par le probénécide chez l'homme augmente la réponse globale au furosémide par opposition aux études chez l'animal où le probénécide diminue cette réponse en inhibant la sécrétion tubulaire proximale de furosémide. Nous avons administré i.v. 40mg de furosémide par voie à huit volontaires normaux, avec ou sans pré-traitement par le probénécide, et mesuré les concentrations de furosémide sériques et urinaires par chromatographie liquide à haute résolution afin d'étudier le mécanisme de l'effet du probénécide. Le pré-traitement par le probénécide augmente significativement la concentration sérique de furosémide. L'excrétion urinaire de furosémide est parallèle à l'excrétion urinaire de sodium. Ces deux dernières sont initialement diminuées mais ultérieurement augmentées par le pré-traitement au moyen de probénécide. Le pré-traitement par le probénécide diminue les clearances rénale et non-rénale du furosémide (1,04 ± 0,31 vs. 0,29 ± 0,06 ml/kg/min, P < 0,05; et 1,00 ± 0,18 vs. 0,27 ± 0,03 ml/kg/min, P < 0,004, respectivement). Bien que le probénécide diminue la clearance rénale pendant la durée de l'étude, l'accumulation sérique de furosémide due aux effets sur la clearance non rénale permet l'apparition dans l'urine de quantités plus importantes à des temps ultérieurs, ce qui augmente la réponse. Cette analyse démontre l'importance des effets du probénécide sur l'élimination non rénale de furosémide dans le déterminisme de la réponse globale au furosémide. La relation entre les concentrations de furosémide et la réponse décrit une courbe dose-réponse sigmoïde. Le probénécide déplace la courbe dose-réponse sérique vers la droite mais n'affecte pas la relation entre l'excrétion urinaire de furosémide et la réponse, ce qui démontre l'importance de la relation entre la concentration urinaire (à la différence de la concentration sérique) et la réponse. Cette relaition fournit un instrument utile pour évaluer la réponse aux diurétiques dans divers états où la résistance à ces drogues est observée