Búsqueda de biomarcadores asociados con la respuesta al tratamiento con interferón-beta en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente

El interferón-beta (IFNβ) es un tratamiento parcialmente efectivo en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Disminuye el número de brotes y reduce la actividad y carga lesional de la enfermedad medidas por resonancia magnética. Sin embargo, el coste del IFNβ es elevado, el tratamiento tiene efectos secundarios y, sobretodo, existe una proporción relativamente importante de pacientes que no responden al mismo. En la actualidad, no disponemos de biomarcadores que se puedan asociar de forma fiable con la respuesta al IFNβ. En este contexto, el objetivo principal de esta tesis doctoral es la identificación de biomarcadores moleculares de respuesta al tratamiento con IFNβ en pacientes con EMRR. Mediante la aplicación de tecnologías denominadas "ómicas", principalmente genómica y transcriptómica, se ha identificado un grupo de biomarcadores que presentan un denominador funcional común, su inducción predominante por los IFNs de tipo 1. De esta forma, las células de sangre periférica de pacientes con EMRR que no responden al tratamiento con IFNβ se caracterizan por una huella de expresión génica formada por genes de inducción predominante o selectiva por los IFNs de tipo 1, que ya se encuentra presente antes del tratamiento con IFNβ. Tambien se observó que algunos polimorfismos de genes que pertenecen a la vía de los IFNs de tipo 1 fueron los que mejor discriminaron entre pacientes con buena y mala respuestal al IFNβ. Los resultados de la presente tesis doctoral permiten concluir que la vía de los IFNs de tipo 1 se encuentra alterada en células de sangre periférica, posiblemente monocitos, de pacientes con mala respuesta al IFNβ, y propone un conjunto de biomarcadores con potencial uso en la práctica clínica para predecir la respuesta al tratamiento con IFNβ en el paciente con EM.Interferon-beta (IFNβ) is a partially effective treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). IFNβ has been shown to decrease clinical relapses and reduce brain magnetic resonance imaging activity. However, the cost of IFNβ is significant, the drug is associated with a number of adverse reactions, and there is a relatively large proportion of patients who do not respond to therapy. At present, there is a lack of biomarkers reliably associated with the response to IFNβ. In this context, the main objective of this doctoral thesis is the identification of IFNβ-treatment response molecular biomarkers in patients with RRMS. By applying omic technologies, particularly genomics and transcriptomics, we identified a group of biomarkers that had in common their predominant induction by type 1 IFNs. In this way, peripheral blood cells from RRMS patients who will not respond to IFNβ are characterized by a gene expression signature composed of genes predominantly or selectively induced by type 1 IFNs, which is already present before treatment with IFNβ. Furthermore, some polymorphisms of genes belonging to the type 1 IFN pathway discriminated well between responders and non-responders to IFNβ. The results from this doctoral thesis point to a dysregulation of the type 1 IFN pathway in peripheral blood cells, most likely monocytes, from patients who will show a lack of response to IFNβ, and propose molecular biomarkers that may potentially be used in clinical practice to predict the response to IFNβ in MS patients