Novel implications of β-catenin in melanocyte homeostasis and melanomagenesis

L’homéostasie des mélanocytes est d'une importance primordiale dans la prévention de la transformation maligne. Les mélanocytes transformés conduisent souvent à un type particulièrement agressif de cancer de la peau, le mélanome, qui est souvent réfractaire au traitement. Plusieurs processus clés impliquant MAPK, PI3K, et les cascades de signalisation WNT, ont été identifiés comme indispensables pour la transition des mélanocytes cellules de mélanome. L'objectif de cette thèse était de décrire le rôle de la signalisation WNT/β-caténine dans la régulation de l'équilibre homéostatique dans la mélanogénèse et sa fonction tout aussi importante dans melanomagénèse. Nous avons identifié un rôle inconnu de la β-caténine dans la production de mélanine. Nous avons démontré que l’activation de la β– caténine avait un impact sur les niveaux d’expression de gènes mélanosomaux clés et que. De plus, nous avons observé que cela n’avait pas simplement un effet sur la production des mélanosomes, mais aussi sur leur migration intracellulaire. Par ailleurs, nous avons été en mesure d'associer cette production dysfonctionnelle avec un phénotype de l'hypopigmentation, observée chez les souris transgéniques qui contiennent de la β-caténine transcriptionnellement active. L’ensemble de ces résultats replacerait ainsi la β-caténine au centre de l’homéostasie mélanocytaire. Enfin, nous avons évalué la conséquence de la perturbation de la signalisation PI3K, par l'intermédiaire de la perte de suppresseur de tumeur PTEN, et par l’activation concomitante de NRAS, l’effecteur des MAPK. Nos résultats démontrent de façon concluante que les mutations NRAS et la perte de PTEN, dans les mélanocytes, peuvent effectivement induire et maintenir la formation de mélanomes. Nous avons également démontré que ce processus est modulé par une boucle de rétro-contrôle positif impliquant la translocation de la membrane des complexes β-catenin/Caveolin-1 et la répression de microARN. Cette partie du travail peut fournir plus de détails sur la complexité de la régulation de la transcription par la β-caténine et que celle-ci ne régule pas seulement l’expression des gènes mais aussi celle ce microARN, au moins dans le mélanome.Melanocyte homeostasis is of paramount importance in preventing malignant transformation. The transformed melanocytes often lead to a particularly aggressive type of skin cancer, melanoma, which is often unresponsive to therapy. Several key processes, involving the MAPK, PI3K, and WNT signaling cascades, have been identified as indispensable for the transition from melanocyte to melanoma cells. The goal of this PhD thesis was to describe the role of WNT/β-catenin signaling in regulating homeostatic balance in melanogenesis and its equally important function in melanomagenesis. Firstly, we identified an unknown role of β-catenin in melanin production. We demonstrate that β-catenin activation impacts the expression levels of key melanosomal related genes. Additionally, we observed that this effect was not restricted to just melanosome production but also intracellular migration. Moreover, we were able to associate the dysfunctional production with a hypopigmentation phenotype, observed in mice that transgenically contain transcriptionally active β- catenin. Altogether, these findings would place β-catenin again in the center of melanocyte homeostatsis. Lastly, we evaluated the consequence of disrupting PI3K signaling, via loss of the tumor suppressor PTEN, and concomitant activation of the MAPK effector NRAS. Our results conclusively demonstrate that NRAS mutation and loss of PTEN, in melanocytes, can effectively induce and maintain melanoma tumor formation. We could also demonstrate that this process is driven by a positive auto regulatory loop involving β-catenin/Caveolin-1 membrane translocation and repression of microRNAs. This part of the work may provide further details of the complex level of β-catenin transcriptional regulation and that transcription may not be solely gene dependent, at least in melanoma