Manipulation de cellules Natural Killer expandues : un outil thérapeutique dans les hémopathies malignes en post allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

L’immunothérapie anti-cancéreuse par infusion de cellules NK expandues ex-vivo ou par administration d’agents pharmacologiques augmentant la sensibilité des cellules tumorales à la lyse par les cellules NK est en plein essor. De nombreux protocoles d’expansion ex-vivo de cellules NK ont été décrits avec des taux d’expansion variables. Toutefois, peu d’études se sont focalisées sur le phénotype dont l’expression des récepteurs inhibiteurs et sur les fonctions des cellules NK résultantes. Dans notre étude, nous avons mis au point une méthode d’expansion de cellules NK avec des cellules supportrices K562 irradiées et un cocktail de cytokines IL-2, IL-15 et IL-21 afin d’étudier le phénotype et la fonctionnalité des cellules expandues. Nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression de récepteurs inhibiteurs à la surface des cellules NK expandues, en particulier NKG2A et TIM-3. La surexpression de ces deux molécules, ciblées par des anticorps bloquants en développement clinique, nous a amené à mesurer la dégranulation et la sécrétion de cytokines IFN-γ et TNF-α des cellules NK expandues face à des cibles exprimant les ligands de ces récepteurs. Nous avons montré une baisse des fonctions cytotoxiques des cellules NK expandues face à une cible exprimant HLA-E, ligand de NKG2A, ainsi qu’une restauration de ces fonctions après blocage par un anti-NKG2A. Ces résultats constituent le support de prochains travaux de recherche associant un produit cellulaire NK de grade clinique avec un médicament d’immunothérapie potentialisant l’activité anti-leucémique de ces cellules