Rôles de FANCD2 dans le maintien de la stabilité des sites fragiles communs

Les sites fragiles communs (SFCs) sont des régions génomiques particulièrement sensibles au stress réplicatif et sont impliqués dans l’initiation et la progression du cancer. L’Anémie de Fanconi (AF) est une maladie génétique rare qui se caractérise principalement par une aplasie médullaire, des malformations congénitales ainsi qu’une forte prédisposition au cancer chez les patients (leucémies myéloïdes et tumeurs solides de la tête et du coup). L’instabilité génomique a été identifiée comme étant une source majeure de prédisposition des patients AF au cancer et les SFCs sont particulièrement sensibles dans cette maladie. L’AF est causée par la mutation de gènes codant des protéines participant à une voie moléculaire appelée voie FANC qui a été décrite dans la réparation des ponts inter-brins. Malgré l’importance de la voie FANC dans le maintien de la stabilité des SFCs, les mécanismes sous-jacents restent à élucider. Au cours de ma thèse, nous avons identifié un nouveau rôle de FANCD2 dans le maintien des SFCs. En effet, nous montrons que FANCD2 atténue l’expression des gènes présents au sein des SFCs maintenant leur stabilité. De plus, nous montrons que la transcription de ces gènes est nécessaire au recrutement et au rôle de FANCD2 au sein de ces régions. Enfin, nous avons identifié le stress métabolique comme étant un signal induisant l’expression des gènes des SFCs et que FANCD2 module cette réponse. La réduction de ce stress pourrait être une piste thérapeutique intéressante afin de prévenir l’instabilité des SFCs dans l’AF.Common fragile sites (CFSs) are genomic regions prone to form breaks and gaps on metaphase chromosomes after replicative stress and promote genomic instability in the earliest steps of tumor development. Proteins involved in replication/repair of CFSs are necessary to prevent their instability. Among them is FANCD2, a key protein of the FANC pathway necessary to resolve inter-strand crosslinks and defective in Fanconi Anemia (FA). FA is a rare genomic instability disorder characterized by bone marrow failure, congenital abnormalities and predisposition to acute myeloid leukemia and epithelial cancer. Genomic instability in FA is supposed to predispose patients to cancers. Importantly, CFSs are more unstable in FA and chromosome breaks observed in FA cells occur preferentially at CFSs. During my PhD, we identified a new role of FANCD2 in CFS stability maintenance. We show that FANCD2 attenuates transcription of the large genes present at CFSs, preventing their instability. Moreover, we demonstrate that transcription is necessary for FANCD2 recruitment and function at CFSs. Importantly, we identified the metabolic stress as a signal triggering CFS gene expression and FANCD2 is necessary to modulate this response. Reducing this stress is a promising therapeutic issue to prevent CFS and genomic instability in FA