Isocombretastatin A-4 : metabolism, synthesis and antithumoral activities of new analogs

La combrétastatine A-4 (CA-4) est une molécule naturelle qui perturbe sélectivement la vascularisation tumorale en se fixant sur la tubuline. Ce composé sous sa forme phosphate est actuellement en développement clinique de phase III et est indiqué dans le traitement du cancer de la thyroïde et de sarcomes aux Etats-Unis. Au sein de notre laboratoire, nous avons identifié et synthétisé un analogue structural simple de la CA-4 : l’isocombrétastine A-4 (isoCA-4) qui conserve l’activité biologique de la CA-4 et est dénuée de problème d’isomérisation lui conférant ainsi une stabilité accrue par rapport à la CA-4.L’objectif de cette thèse a été d’étudier le métabolisme de l’isoCA-4. L’identification et la synthèse des métabolites ont été réalisées avec succès en collaboration avec une équipe de chercheurs Italiens. La suite de ce travail a été tout d’abord dédiée à la synthèse d’analogues de l’isoCA-4 portant le motif N-méthylamine ou N-propylamine à la jonction des cycles A et B. Parmi les composés synthétisés, les diarylamines 3-15 et 3-20 présentent des activités biologiques in vitro similaires à celles de l’isoCA-4. Il nous paru aussi intéressant dans une troisième partie de remplacer le cycle A de l’isoCA-4 par un noyau hétérocyclique retrouvé dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Les résultats préliminaires de cytotoxicité et d’inhibition de la polymérisation de la tubuline sont extrêmement prometteurs.Combretastatin A-4 (CA-4) is a natural molecule that selectively disrupts tumor vasculature by binding to tubulin. Its phosphate prodrug is currently in clinical phase III and is indicated in the treatment of thyroid cancer and sarcomas in USA.In our laboratory, we have identified and synthesized a structural analogue of CA-4 named isocombretastatin A-4 (isoCA-4) that retains the biological activity of CA-4 and is devoid of isomerization problems that increased its stability.The aim of this thesis was first to study the isoCA-4 metabolism. Identification and synthesis of metabolites were successfully achieved in collaboration with an Italian team. Then, in a second part, we synthesized a novel series of analogues isoCA-4 having a N-methylamine or N-propylamine link between the A- and B-rings. Among these compounds, diarylamines 3-15 and 3-20 display in vitro biological activities comparable to those of isoCA-4. Iin a third party, we have replaced the A-ring of isoCA by an heterocyclic ring which was found in many bioactive molecules. Preliminary results including cytotoxicity and inhibition of tubulin polymerization are extremely promising