Development of news isocombretastatin A-4 derivatives : design, synthesis and biological evaluation

Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogénèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogénèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires,la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace(en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde). L’isocombrétastatine A-4 (isoCA-4),possédant une structure de type 1,1-diaryléthylène, est un analogue très puissant développé au laboratoire. Cette molécule est isomère de la CA-4 et permet d’obtenir les mêmes activités biologiques que la CA-4. L’objectif de cette thèse est d’étudier ce motif 1,1-diaryléthylène dans le cadre de molécules cytotoxiques en synthétisant et en évaluant in vitro plusieurs séries de molécules de type « iso ». L’autre partie de cette thèse est dédiée à la synthèse d’analogues hétérocycliques de l’isoCA-4, qui permettront de réaliser les premières études de relation structure-activité sur l’isoCA-4, où son cycle B a été remplacé par un hétérocycle. Ce travail nous a permis de confirmer que la structure de l’isoCA-4 peut servir de base de travail pour développer d’autres agents antivasculaires.For a tumor, the angiogenesis is a vital step for its development. The spread of the tumor is necessary characterized by an extension of the surrounding vasculature, in order to provide the nutriments and the oxygen required to the growth of the tumor. Resulting from the angiogenesis, the new tumorous blood vessels formed represent an excellent target to treat cancer by aiming specifically at the heart of the tumor. By means of vascular disrupting agents (VDA), it is possible to cut the tumor off the blood flow to trigger the necrosis within the tumor. Among the current VDA, the natural combretastatin A-4 (CA-4) is a strong compound that exhibits excellent antitumoral activities. An isomer of the CA-4, the isocombretastatin A-4 (isoCA-4), was developed inour laboratory to propose an alternative and a new family of VDA. The isoCA-4 is characterized by a 1,1-diarylethylene core, which we studied in this thesis, through 3 series of molecules related to this new structure inmedicinal chemistry. We also synthesized heterocyclic analogues of the isoCA-4, in order to explore the capacity of the isoCA-4 to serve as a basis for developing new antimitotic compounds