Involvment of dopaminergic neurotransmission and D3 receptors in Parkinson's disease-related motivational deficits : experimental study in rat

Au delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson (MP), d'autres troubles comportementaux, émotionnels, ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L'apathie, définie comme une réduction des comportements motivés, est l'un des troubles neuropsychiatriques les plus souvent rapportés en clinique, en particulier chez les patients traités par stimulation haute fréquence du noyau sous-thalamique. De nombreuses données récentes ont permis de suggérer que la résurgence de l'état apathique chez ces patients stimulés pourrait être liée à la diminution du traitement dopaminergique. Plus précisément, il semble que ce déficit motivationnel puisse s'expliquer, au moins en partie, par un hypofonctionnement affectant le système dopaminergique. En se basant sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat reproduisant un déficit motivationnel pouvant s'apparenter à l'apathie parkinsonienne. L'objectif de ce travail doctoral a été d'élucider les mécanismes neurobiologiques qui sont à l'origine de l'apparition du déficit motivationnel observé dans ce modèle animal (rat 6-OHDA SNc). Dans une première partie, en utilisant la microdialyse intracérébrale, nous avons analysé les modifications neurochimiques induites par les lésions mésencéphaliques réalisées, au sein de différents territoires cibles (le noyau accumbens ou N.Acc et le striatum dorsolatéral ou DLS) des projections dopaminergiques ascendantes. Nous avons ainsi pu montrer que le DLS est affecté par une situation d'hypodopaminergie chez les rats 6-OHDA SNc. Dans une deuxième partie expérimentale, nous avons étudié les modifications d'expression du transporteur de la dopamine et des récepteurs D1, D2 et D3 (RD3), au niveau du mésencéphale et des territoires de projections dopaminergiques. Cette étude autoradiographique nous a permis de mettre en évidence une diminution d'expression des RD3 qui concerne spécifiquement le DLS chez les rats 6-OHDA SNc. Enfin, dans une troisième partie, nous avons utilisé des approches de micro-injections in situ avec des antagonistes dopaminergiques sélectifs, qui nous ont permis de caractériser le rôle fonctionnel des RD3 au sein du striatum dorsal (DLS et striatum dorsomédian) et du N.Acc dans les comportements motivés. Les données pharmaco-comportementales que nous avons obtenues suggèrent une implication centrale de la neurotransmission médiée par les RD3 dorsostriataux dans les processus motivationnels qui sous-tendent le phénotype apathique observé dans notre modèle animal. Au total, les données obtenues au cours de ce travail doctoral confirment l'implication de la voie dopaminergique nigro-striée, et en particulier du DLS, dans la physiopathologie des troubles apathiques. De plus, cette étude a permis d'identifier les RD3 comme une cible thérapeutique intéressante pour améliorer les troubles motivationnels de la MP.Beyond the classical motor symptoms of Parkinson's disease (PD), behavioural, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in PD patients. Apathy, which is defined as a decrease in motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD, especially in patients with high frequency stimulation of the subthalamic nucleus. A growing body of data suggests that the resurgence of an apathetic state in these stimulated patients may be linked, at least in part, to a dopaminergic hypofunction. Through neurotoxic selective, partial and bilateral lesion-based approaches of mesencephalic dopaminergic neurons, we recently developed in the laboratory an experimental model in the rat of motivational deficits that are reminiscent of the Parkinsonian apathy. The aim of this thesis was to better understand the neurobiological mechanisms underlying the motivational deficits observed in this animal model (6-OHDA-SNc rats). In a first part, we have investigated, with intracerebral microdialysis, the neurochemical alterations induced by our lesional approach of the main projection territories of the mesencephalic dopaminergic neurons, namely the nucleus accumbens (N.Acc) and the dorsolateral striatum (DLS). Hence, we have confirmed the presence of a hypodopaminergic state within the DLS, in our 6-OHDA-SNc experimental model. Next, we have studied the modifications of dopamine transporter and D1, D2 and D3 receptors (D3R) expression in different mesencephalic and striatal sub-regions. In this autoradiographic study, we have found a specific decrease in D3R levels within the DLS of 6-OHDA-SNc rats. Lastly, in a third part, we set out to determine the functional implication of D3R in motivated behaviors, with in situ microinjections of selective dopaminergic receptor subtype antagonists within the DLS, the dorsomedial striatum and the N.Acc. The psychopharmacological data obtained, suggest a central role of dorsostriatal D3R-mediated neurotransmission in the motivational processes that underlie the apathetic-like phenotype observed in our model. Finally, the data obtained during this doctoral work confirm the implication of the nigrostriatal dopaminergic pathway, and particularly of the DLS, in the pathophysiology of apathy. Moreover, we identified the D3R as a potential interesting target for treating motivational impairments in PD