Hyperpolarized helium-3 MRI for detection and quantification of aerosol deposition in the airways

Le paysage des thérapies inhalées connaît de profondes évolutions depuis les deux dernières décennies, avec pour objet la considération nouvelle du poumon comme un site de transfert des agents thérapeutiques vers le compartiment sanguin. Cette approche originale est apparue par la combinaison de développements théoriques et pratiques multiples impliqués dans la mise au point de nombreux médicaments, depuis le traitement de la douleur et du diabète jusqu'à la vaccination et le traitement de certains cancers. La quantité effective de médicament délivrée par aérosols est pondérée par de nombreux facteurs dont le mode et les conditions d’inhalation, les propriétés physiques des gaz en jeu, la morphologie des voies respiratoires ou encore les propriétés physico-chimiques des particules véhiculées. Les développements en cours ces quatre dernières années ont été conditionnés par des résultats encore mal compris, soulignant les limites des connaissances sur le transport et le dépôt d'aérosols dans le poumon. Ces manques mettent en avant le besoin d'outils performants pour l'évaluation du dépôt de particules dans les voies respiratoires.Les techniques d’imagerie permettent à la fois l’évaluation spatiale et quantitative du dépôt, avec pour seules références aujourd’hui, les techniques de médecine nucléaire. Outre l’aspect ionisant de ces techniques, elles bénéficient d’une sensibilité de détection encore inégalée. Elles demeurent néanmoins limitées par des résolutions spatiale et temporelle faibles, rendant le plus souvent difficile tant l’interprétation du dépôt que le rôle joué par les principaux mécanismes de clairance dans les voies aériennes. Depuis la fin des années 1990, les techniques de résonance magnétique imagent des noyaux hyperpolarisés (hélium-3 et xenon-129) et établissent de nouveaux standards dans l’exploration de la fonction pulmonaire.Cette thèse établit, sur la base de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé, une nouvelle modalité d’imagerie pour détecter et quantifier le dépôt d’aérosols dans les voies aériennes.Dans un premier temps, et dans un contexte où l’imagerie par résonance magnétique ne s’était pas encore penchée sur la problématique des aérosols thérapeutiques, un vaste travail d’investigation a été mené pour évaluer la sensibilité de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé au dépôt d’aérosols marqués à base d’oxyde de fer superparamagnétique. Le second volet de ce travail s’est porté sur la validation de notre méthode d’évaluation, et sur le développement de la quantification du dépôt d’aérosols. Nous avons enfin pu tester la reproductibilité de notre méthode d’évaluation du dépôt in vivo chez le rat, grâce à la réalisation d’une plateforme de ventilation et d’administration de gaz et d’aérosols dédiée, SAGAS.Inhalation therapy has broadened its field of application over the last two decades by considering the lung not only as an organ to cure, but also as a portal toward systemic circulation. This new approach is being made possible by the emergence of biotherapeutics and a greater understanding of the absorption properties of the lung. Systemic delivery across the oronasal route was then investigated for a number of indications including migraine, diabetes, pain, and cancer. However, progress into the market of systemic aerosolized drug delivery has been slowed down to-date by a number of confounding factors including rapid clearance, instability, long-term toxicity, and dosing issues. Final drug distribution in such complex geometries strongly depends on a variety of parameters like the aerosol administration protocol, particle size, density, and physicochemical properties, as well as the airway geometry. Independently of drug formulation and pharmacokinetic considerations, these parameters determine the deposition distribution throughout the lung. Quantification and spatial localization are primordially needed to better control and optimize drug concentration at specific or less- and nonspecific sites. Nuclear medicine techniques are currently the only available modalities that combine both aerosol quantification and regional localization. They are considered as reference techniques even though they remain limited by their spatial and temporal resolutions as well as by patient exposure to radiations. With regard to lung imaging, hyperpolarized helium-3 MRI has been developed as a powerful tool to quantitatively characterize the parenchyma and the organ function and morphology. The technique is innocuous and provides millimeter and sub-second resolutions with rather high signal to noise ratios. In this thesis, a new imaging modality was developed on the grounds of hyperpolarized helium-3 MRI to probe and quantify aerosol deposition in the airways. In the first part of the thesis, I describe the potential of helium-3 MRI to probe aerosol deposition by using superparamagnetic contrast agents. The second part mainly focuses on the validation of this new modality by comparing it to a reference technique, single photon emission computed tomography (SPECT), and computational fluid dynamics. The last part of the manuscript is dedicated to aerosol administration and in vivo measurements in rat lungs. This experiment was possible by designing and building an MR compatible gas administrator and ventilator dedicated to small animals, SAGAS (Small Animal Gas Administration System). Its complete hardware and software description is presented in the same chapter