Cannabinoid Receptors : a New Therapeutic Target of Renal Fibrosis

L’insuffisance rénale chronique et la dysfonction chronique de l’allogreffe (DCA) sont associées à la fibrogenèse rénale, qui représente un enjeu majeur en santé publique et nécessite l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons étudié l’expression des gènes modulés au cours d’un modèle reconnu de fibrogenèse chez la souris (le modèle d’obstruction urétérale unilatéral, ou OUU). L'expression du gène codant pour le récepteur cannabinoïde apparait sept fois augmentée dans les reins pathologiques comparée à leurs contrôles internes. L’expression du récepteur est également significativement augmentée dans plusieurs types de néphropathies et au cours de la DCA chez l’homme. Le système cannabinoïde se compose de deux types de récepteurs, le type 1 (CB1) et le type 2 (CB2). Ceux-ci jouent des rôles opposés au cours de la fibrose hépatique, suggérant que l’inactivation de CB1 et l’activation de CB2 pourraient constituer une thérapeutique anti-fibrosante d’intérêt, indépendamment de leur implication dans le syndrome métabolique. Ainsi, nous avons montré pour la première fois que le blocage de CB1 par invalidation génétique ou par inhibition pharmacologique permet une réduction significative de la fibrose rénale induite par OUU. La potentialisation de cet effet par l’administration d’un agoniste sélectif de CB2 ne semble en revanche pas relevante, illustrant le rôle prédominant de CB1 dans ce modèle. L’étude du mécanisme réalisée in vitro sur des myofibroblastes primaires activés au TGF-β1 révèle une expression de CB1 augmentée, associée à une synthèse de collagènes significativement bloquée après un traitement par un antagoniste sélectif de CB1. Ceci suggère que l’effet anti-fibrosant dépendant de CB1 agit directement sur le myofibroblaste. Ainsi, nos travaux montrent pour la première fois l’effet anti-fibrosant de l’inactivation de CB1, avec une action directe sur la cellule effectrice de la fibrose, suggérant que CB1 représente une nouvelle cible thérapeutique et un médiateur majeur de la fibrose rénale. Son expression dans les néphropathies humaines des reins natifs présente une forte corrélation avec le taux de créatinine et pourrait constituer un nouveau biomarqueur d’atteinte rénale.Chronic kidney disease, secondary to renal fibrogenesis, is a burden on public health. In the present study, we show that the cannabinoid 1 receptor (CB1) may be a new pathway in renal fibrogenesis, independently of its involvement in metabolic disease. We found that CB1 expression was highly expressed in kidney biopsies of patients suffering from IgA nephropathy, diabetes, and acute interstitial nephritis. We also used an experimental model of renal fibrosis, the unilateral ureteral-obstruction model, in mice. Both genetic and pharmacological invalidation of CB1 induced a profound reduction in renal fibrosis, showing its prominent role in renal fibrosis. Cannabinoid receptor 2 is also involved in renal fibrogenesis but does not potentialize the role of CB1. CB1 expression is drastically increased in myofibroblasts upon TGFß-1 stimulation. The decrease in renal fibrosis during CB1 invalidation is explained by a direct action on myofibroblasts: CB1 blockade reduced collagen expression in vitro. In addition, CB1 also modulates the macrophage infiltrate responsible for renal fibrosis in unilateral ureteral obstruction through a decrease in MCP1 synthesis, a major chemoattractant cytokine. Our study strongly suggests a major role for CB1 in the activation of myofibroblasts, which are the main effector cells in renal fibrogenesis, and suggests that CB1 may represent a major new target for treating chronic kidney disease