Roles of Androgens and Their Receptor AR in Myelin Sexual Dimorphism and Repair

Hormis leur implication dans les fonctions de reproduction, de développement et du maintien des caractères mâles, les androgènes (principalement la testostérone et la dihydrotestostérone, DHT) sont des hormones stéroïdiennes capables d’influencer plusieurs structures et fonctions du système nerveux. En effet, durant le développement, les androgènes ont un effet masculinisant sur le système nerveux central (SNC) le rendant sexuellement dimorphique. Chez les rongeurs mâles adultes, la substance blanche est plus volumineuse et les oligodendrocytes, cellules myélinisantes du SNC, sont plus nombreux. Cette différence est abolie après castration des mâles ; ce qui suggère l'implication de la testostérone dans le dimorphisme des oligodendrocytes et de la myéline.D’une part, mon travail de thèse visait à démontrer l’implication des androgènes et de leur récepteur (AR) dans l’établissement de ce dimorphisme. Nos résultats confirment l'implication de la testostérone et démontrent que son effet est médié par AR. En effet les corps calleux (CC) des souris mâles adultes ayant un AR non fonctionnel dans l'ensemble de l'organisme (souris Tfm) ou invalidé spécifiquement dans les cellules neurales (souris ARNesCre), présentent 20 à 30% moins d'oligodendrocytes et de surfaces myélinisées que ceux des contrôles. En outre, nos résultats montrent que ce dimorphisme apparait dès le dixième jour postnatal. De manière intéressante, le traitement pharmacologique des souriceaux mâles par un antagoniste du AR (flutamide) et des souriceaux femelles par l’agoniste d'AR (la DHT), pendant les dix premiers jours après la naissance inverse respectivement leurs profils oligodendrocytaires, suggérant un rôle organisationnel d'AR dans la substance blanche.D’autre part, mon sujet consistait à montrer l'importance de la testostérone et du AR dans la réparation de la myéline dans un modèle de démyélinisation de la moelle épinière des souris par injection stéréotaxique de lysolécithine. Nos résultats montrent que le traitement pendant 4 semaines des animaux par la testostérone permet le recrutement des oligodendrocytes et la réparation de la myéline dans les zones lésées. Il est à noter (1) qu’en absence de la testostérone ou d'AR, la réparation de la myéline est inefficace et se fait par des composants de la myéline périphérique et (2)que la présence des astrocytes semble nécessaire pour l’effet remyélinisant de la testostérone. Afin de mieux comprendre le ou les mécanisme(s) d'action(s) de la testostérone et du AR dans les processus de myélinisation et de remyélinisation, nous avons réalisé une étude transcriptomique comparative entre les animaux lésés et traités ou non avec la testostérone pour déterminer les gènes cibles et les voies de signalisations impliquées dans ces processus. Les résultats permettront probablement de définir une nouvelle cible thérapeutique pour les maladies démyélinisantes telle que la sclérose en plaques.Androgens (mainly testosterone and dihydrotestosterone, DHT) are steroid hormones that are involved in reproduction functions, development and maintenance of male characteristics. They can also influence several structures and functions of the nervous system. Indeed, during development, androgens have a masculinizing effect on the central nervous system (CNS) making it sexually dimorphic. In addition, in adult male rodents,the white matter is larger and presents more oligodendrocytes, myelinating cells of the CNS. This difference is abolished after castration of males ; witch suggests the involvement of testosterone in the dimorphism of oligodendrocytes and myelin.One aim of my thesis was to study the involvement of androgens and their receptor (AR) in the establishment of this dimorphism. Our results confirm that testosterone is involved and demonstrate that its effect is mediated by AR. Indeed, the corpus callosum (CC) of adult male mice having a non-functional AR in the entire body (Tfm mice) or invalidated specifically in neural cells, (ARNesCre mice) have 20 to 30% fewer oligodendrocytes and myelinated area than those of controls. Moreover, our results show that this dimorphism appears early during postnatal life. Interestingly, pharmacological treatment of male pups with an AR antagonist (flutamide) and female ones with an AR agonist (DHT) during the first ten days after the birth reverses their oligodendrocytic profiles. These results suggest an organizational role of the AR in the white matter development.The aim of the second part of my study was to investigate the importance of testosterone and the AR in myelin repair in a rodent model of spinal cord demyelinationby stereotactic injection of lysolecithin. Our results show that a 4 weeks testosterone treatment allows the recruitment of oligodendrocyte and myelin repair. Interestingly, in the absence of testosterone or the AR, myelin repair was ineffeciant and was done by components of peripheral myelin. Moreover, the presence of astrocytes seems necessary for the remyelinating effect of testosterone since myelin repair was confined to astrocyte populated area.An important goal of my work is to better understand the mechanism of action of testosterone and the AR in the process of myelin formation and repair. For this, we performed a comparative transcriptomic study between animals injected or not with LPC than treated or not with testosterone to determine new target genes and signaling pathways involved in these processes. The results will probably define a new therapeutic target for demyelinating diseases such as multiple sclerosis