Role of progenitor cells in human and experimental pulmonary arterial hypertension

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a group of diseases characterized by avascular obstruction leading to a progressive increase of the resistances in the pulmonary blood flow. The recent progress in the understanding of mechanisms at the origin of this disease underlines the role of extrapulmonary cells, such as circulating stem cells and bone marrow-derived progenitor cells in vascular remodeling and in PAH development. In this thesis we have shown implication of the progenitor cells and chemotactic axis in the vascular remodeling in human and experimental PAH. This work could help to develop new therapies allowing more specific and more effective treatments leading to improved survival of PAH patients.L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est un groupe de maladies qui se caractérise par une obstruction vasculaire conduisant à une augmentation progressive des résistances à l’écoulement sanguin. Le remodelage vasculaire qui implique toutes les couches de la paroi du vaisseau est considéré comme un élément clé dans la pathogenèse de l'HTAP. Les progrès récents dans la compréhension des mécanismes à l'origine de cette maladie soulignent le rôle de cellules extrapulmonaires, telles que des cellules souches circulantes et des progéniteurs dérivés de la moelle osseuse, dans le remodelage vasculaire et dans le développement de l’HTAP. Les thérapeutiques ciblées sur la dysfonction endothéliale ne permettent pas à l'heure actuelle de guérir cette maladie, il est donc nécessaire d’identifier d'autres mécanismes physiopathologiques permettant de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. C’est pourquoi nous avons exploré l’implication des cellules progénitrices et des signaux chimiotactiques dans le remodelage vasculaire au cours de l’HTAP humaine et expérimentale. Nous avons mis en évidence un recrutement de cellules c-kit+ (incluant des progéniteurs et des mastocytes) ainsi que l’expansion de vasa vasorum dans les poumons des patients atteints d’HTAP. Grâce à l’utilisation du modèle expérimentale d’HTAP induit par l’hypoxie chez la souris, nous avons montré le rôle central de la chimiokine CXCL12 et de ses deux récepteurs CXCR4 et CXCR7 dans le recrutement des progéniteurs c-kit+. Le traitement combiné par les antagonistes AMD3100 et CCX771, grâce à leurs actions synergiques, inhibe le remodelage vasculaire pulmonaire, l’hypertrophie cardiaque droite, ainsi que le recrutement des progéniteurs c-kit+, induits par l’hypoxie. Par ailleurs, le blocage de c-kit par l’imatinib améliore également les paramètres d’hémodynamique et diminue le recrutement périvasculaire des cellules c-kit+, probablement en inhibant leurs expansion dans la moelle osseuse. Nous avons également mis en évidence une altération d’une population de progéniteurs mésenchymateux d’origine hématopoïétique, appelés fibrocytes, dans le sang des patients souffrant d’HTAP.Ce travail pourrait contribuer à développer des actions thérapeutiques ciblées permettant la mise en place de traitements à la fois plus spécifiques et plus efficaces susceptibles d’améliorer la survie des patients HTAP