Evaluation of testicular toxicity in rats to determine whether endocrine disrupters are fundamentally different to non-endocrine disrupters in their comportment

Depuis plusieurs années, des agents exogènes environnementaux appelés perturbateurs endocriniens (PE), sont soupçonnés d’interférer avec les fonctions essentielles de reproduction et de développement chez de nombreux organismes vivants. Au travers de ce travail, nous avons tenté de combler certaines lacunes afin de mieux comprendre les dangers pour l’Homme posés par ces produits. Des études ont été menées visant à caractériser la toxicité testiculaire, chez le rat adulte, induite par des composés aux mécanismes d’action toxique divers (PE et non PE), ceci dans le but d’établir in fine l’existence ou non d’un comportement propre aux PE. En évaluant les effets de l’anti-androgène flutamide, nous avons identifié des changements d’expression géniques dose-reliés pour les voies métaboliques majeures associées à la lésion du testicule (ex. métabolisme des acides gras), et démontré l’existence d’une "dose sans effet moléculaire" inférieure à la NOAEL définie sur la base des changements phénotypiques adverses. Des études ont également été conduites avec le 1,3-dinitrobenzène, composé décrit dans la littérature comme n’interférant pas avec le système endocrinien et ayant pour cibles les cellules de Sertoli. Nous avons établi qu’en plus d’induire l’apoptose des cellules germinales et d’altérer la progression du cycle cellulaire, cette substance affecte aussi la stéroïdogénèse, remettant quelque peu en question l’origine de sa toxicité. En conclusion, l’ensemble de nos résultats nous ont permis d’apporter des précisions sur le mécanisme d’action toxique des deux molécules examinées et d’identifier des doses sans effet pour chacune d’entre elles. Ils contribuent également au débat portant sur la définition des critères requis pour la détermination des propriétés de PE.For several years, certain environmental chemicals known as endocrine disrupters (ED) have been suspected to modulate essential functions like reproduction and development in intact organisms. Through this work, we have tried to fill some of the gaps in the understanding of the dangers posed by these products to man. Studies in adult rats were conducted to characterize testicular toxicity induced by compounds with different mechanisms of toxicity (ED and non-ED), in order to determine ultimately whether or not there exists a behavior specific to EDs. By assessing the effects of the anti-androgen, flutamide, we identified dose-related gene expression changes for the major metabolic pathways associated with testicular injury (eg, fatty acid metabolism) and demonstrated the existence of a "molecular no effect dose" preceding the NOAEL based on adverse phenotypic changes. Studies were also conducted with 1,3-dinitrobenzene (DNB), a compound considered as a direct-acting testicular toxicant and not as an ED. We established that, in addition to inducing germ cell apoptosis and affecting cell cycle progression, DNB interferes with the biosynthesis of steroid hormones, bringing into question the classing of this molecule as a non-ED. In conclusion, our results allowed us to address relevant issues within the field of ED, leading to new insights about the mechanisms of toxicity for the two molecules examined, and the identification of doses without effect for each of them. Our data also contribute to the debate concerning the definition of criteria required for the determination of endocrine disrupting properties