Rôle de Nkx2-5 dans le lignage des trabécules ventriculaires au cours de la formation du système de conduction

La coordination des battements cardiaques est assurée par la propagation rapide de l’activité électrique dans le système de conduction ventriculaire (SCV). Etudier la formation du SCV est crucial pour comprendre l’origine des troubles de conduction de l’adulte. Au cours de l’embryogénèse le SCV est issu des trabécules, des projections myocardiques à la surface interne des ventricules. Les trabécules subissent une compaction avant la naissance qui est nécessaire à la maturation du myocarde. Des défauts au cours des étapes embryonnaires seraient en cause dans l’apparition d’une cardiomyopathie rare nommée Non-Compaction du Ventricule Gauche (LVNC). LVNC et troubles de conduction observés chez des patients et des souris mutantes sont associés au gène NKX2-5, qui code pour un facteur de transcription clé pour le développement du cœur.Mon premier objectif de thèse consiste à étudier le rôle de Nkx2-5 dans l’origine et l’évolution pathologique de la LVNC. Mon second objectif consiste à définir le rôle de Nkx2-5 au cours du développement trabéculaire et de la formation du SCV afin de comprendre l’origine de l’hypoplasie du SCV chez les souris Nkx2-5 hétérozygotes.Des systèmes génétiques complexes ont été utilisés pour induire la délétion de Nkx2-5 dans les trabécules à plusieurs étapes du développement et suivre le destin des trabécules afin d’établir la fenêtre de ségrégation du lignage conducteur. L’ensemble de mes résultats ont permis d’identifier les étapes clés du développement du SCV et un rôle majeur de Nkx2-5 afin de mieux appréhender les troubles de conduction. Enfin mes résultats ont mis en évidence une nouvelle cible potentielle pour des perspectives thérapeutiques.The rapid propagation of electrical activity through the ventricular conduction system (VCS) controls the spatiotemporal contraction of the ventricles. A better understanding of VCS development is crucial to comprehend the etiology of conduction disturbances observed in adults. During embryogenesis, the VCS originates from ventricular trabeculae that are myocardial protrusions in the lumen of the ventricles. Before birth, trabeculae undergo a compaction step required for maturation of the myocardial wall. Impairment of these developmental steps can lead to the apparition of a rare cardiomyopathy referred as Left Ventricular Non-Compaction (LVNC). LVNC and conduction defects have been observed in patients and mutant mice carrying mutations in NKX2-5, encoding a key transcriptional regulator of heart development.The first objective of my thesis is to decipher the involvement of Nkx2-5 in the origin and pathological evolution of the LVNC. The second objective is to decipher the temporal requirement of Nkx2-5 during trabecular morphogenesis and VCS development and to understand the origin of the VCS hypoplasia observed in Nkx2-5 heterozygous mice. Complex genetic technics were used to induce the deletion of Nkx2-5 in ventricular trabeculae at different developmental time points and to trace the fate of trabeculae and establish the temporal window of the conductive lineage segregation during development.Altogether, my results identify key steps in the VCS development, demonstrate a crucial role of Nkx2-5 and contribute to improve understanding of conduction defects. Interestingly, my results potentially identify new target cells for therapeutic intervention