Study of multigenerational effects of chronic low-dose uranium exposure by omic analysis

Pour enrichir les connaissances scientifiques sur les effets biologiques des radionucléides et risques des contaminations chroniques sur la descendance, une étude multigénérationnelle in vivo d’exposition a été réalisée à doses non toxiques d'uranium. Ce modèle, a permis de suivre les effets biologiques de l’uranium sur trois générations de rats (F0, F1 et F2) par des analyses cliniques et le suivi de marqueurs biologiques. Dans cette étude, des analyses métabolomiques, transcriptomiques et épigénomiques ont été réalisées à partir d’échantillons de sang, d’urine et de rein.Pour la première génération des rats contaminés (F0), des différences dépendant du sexe des animaux sont observables par l’analyse des niveaux d’expression géniques (ARNm et micro-ARN) dans les reins, des profils métabolomiques et biochimiques dans les reins, l’urine et le sang. Aucune modification épigénétique des profils de méthylation de l’ADN rénal n’est à noter. Pour les deux générations suivantes (F1 et F2), un effet multigénérationnel dépendant aussi du sexe des rats est observable au niveau des profils métabolomiques urinaires et rénaux ainsi qu’au niveau des profils épigénétiques de méthylation de l'ADN des reins. Une baisse de poids corporel et des reins a aussi été observée pour la troisième génération de rats chez les mâles (F2).En conclusion, les travaux de cette thèse montrent qu’une contamination chronique à faible dose d'uranium entraine des effets biologiques sur plusieurs générations de rats. Ils sont observables à différents niveaux moléculaires des systèmes de régulation cellulaires et dépendent du sexe des rats. Ces effets, étroitement liés à des systèmes biologiques intégrés, sont utiles à la compréhension des mécanismes biologiques des expositions à l'uranium et à l’évaluation des risques de nocivités à long termes. Dans le domaine de la radioprotection, ces résultats justifient la nécessité de considérer les dimorphismes sexuels des individus et les conséquences des expositions sur les générations à venir.In order to deepen scientific knowledge regarding biological effects of radionuclides and associated risk to offspring, an in vivo multigenerational study of chronic exposure to a non-toxic dose of uranium was performed by monitoring three generation of rats (F0, F1 and F2). Clinical parameters and biological markers, including metabolomics, transcriptomics and epigenomics high throughput analysis were conducted in blood, urine and kidney samples.For the first generation of contaminated rats (F0) sex-differences to uranium effects were observed in kidney for gene expression (mRNA, miRNA) and in kidney, urine and blood for biochemical parameters and metabolomics profiles. No epigenetic modification of DNA methylation profiles was shown in kidney. For the next two generations (F1, F2), a multigenerational sex-specific effect is observed for both metabolomics and renal DNA methylation profiles of contaminated rats. Moreover, for the last generation of male rats (F2), a decrease of both total body and kidney weight was shown.In conclusion, low-dose chronic contamination of rats to uranium leads to multigenerational effects. Including sex-differences, they can be shown at different molecular levels of the cellular system. Depending of integrated system biology, data of this thesis are useful in the understanding of biological mechanisms of uranium effect and risk of delayed harmful effect. In the field of radiation protection, these results prove the requirement of considering sexual dimorphisms and consequences of such exposures to offspring