Ubiquitin-like modifiers as new biomarkers and therapeutic targets in Acute Myeloid Leukemia

Les Leucémies Aigues Myéloïdes (LAM) sont des hémopathies au pronostic sombre. A l’exception des Leucémies Aigues Promyélocytaires (LAP), un sous type minoritaire de LAM, la plupart des patients sont traités par une chimiothérapie d’induction composée de la cytarabine et d’une anthracycline. Cependant, une fraction importante (20-30%) des patients ne répond pas à la chimiothérapie d’induction et les taux de rechutes sont très élevés.Il n’existe actuellement pas d’outils disponibles au diagnostic permettant de prédire la réponse des patients aux chimiothérapies. De tels tests permettraient d’adapter les doses utilisées pour augmenter le taux de réponse et limiter la toxicité des chimiothérapies, très importante chez les personnes âgées.Les protéines de la famille de l’Ubiquitine (UbL), dont l’ubiquitine, SUMO (-1,-2,-3) et Nedd8 sont les membres les plus étudiés, sont des modificateurs post-traductionnels peptidiques conjugués de façon covalente sur des milliers de protéines. Elles sont impliquées dans la plupart des fonctions cellulaires et dérégulées dans de nombreuses pathologies. De nombreux travaux suggèrent que leur dérégulation est associée à la chimiorésistance des LAM.La première partie de nos travaux a consisté à identifier un ensemble de protéines dont le niveau de modification par l’ubiquitine, SUMO et NEDD8 pourrait constituer des biomarqueurs de la réponse des LAM aux drogues chimiothérapeutiques. Nous avons de plus développé un test permettant d’évaluer leur niveau de modification par des extraits de cellules de patients de manière simple et rapide, utilisable en clinique au diagnostic.Le ciblage des voies Ubiquitine, SUMO et Nedd8 est en train d’apparaître comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans les cancers et plusieurs molécules ciblant ces voies ont été récemment décrites. Le développement clinique de ces molécules nécessite la mise au point de tests compagnons pour suivre leur efficacité sur leurs cibles moléculaires. Nous avons ainsi développé un test d’activité permettant de mesurer de façon simple et quantitative l’efficacité des molécules ciblant les modificateurs de la famille de l’ubiquitine,Enfin, compte tenu du potentiel thérapeutique du ciblage de la SUMOylation, nous avons débuté le développement d’un inhibiteur de la SUMOylation basé sur l’inhibition de l’interaction entre les enzymes E1 et E2 par des peptides agrafés.Acute Myeloid Leukemias (AML) are severe haematological malignancies with a poor prognosis. Except Acute Promyelocytic Leukemia (APL), a minor subtype of AML, most patients receive an induction chemotherapy consisting of cytarabine and an anthracycline. However, a large number (20-30%) of patients do not respond to this induction chemotherapy, and relapses are frequent.There are currently no tools available at diagnosis to predict patient response to chemotherapy. Such tests would make it possible to adapt the doses used to increase the response rate and limit the toxicity of chemotherapies, which is significant in older patients.Ubiquitin-like modifiers (UbL), among which ubiquitin, SUMO (-1, -2, -3) and Nedd8 are the most studied members, are post-translational modifiers covalently conjugated to thousands of proteins. They are involved in most cellular pathways, and deregulated in several pathologies. Many studies suggest that their deregulation is associated with LAM chemoresistance.The first part of our work consisted in identifying a set of proteins whose level of modification by ubiquitin, SUMO and NEDD8 could constitute biomarkers of AMLs response to chemotherapeutic drugs. We have also developed a test to evaluate their level of modification by extracts of patient cells in a simple and rapid manner, usable in clinical diagnosis.Targeting of the Ubiquitin, SUMO and Nedd8 pathways is emerging as a promising therapeutic strategy in cancers and several molecules targeting these pathways have recently been described. The clinical development of these molecules requires the development of companion tests to monitor their efficacy on their molecular targets. We have developed an activity test to measure in a simple and quantitative way the efficacy of molecules targeting ubiquitin-like modifiers.Finally, given the therapeutic potential of targeting SUMOylation, we have started the development of a SUMOylation inhibitor based on the inhibition of the interaction between E1 and E2 enzymes by stapled peptides