Role of mitochondrial Bcl-xL in the control of cell migration

Les protéines de la famille Bcl-2 sont les principaux régulateurs de la mort cellulaire par apoptose. Au sein de cette famille, la protéine Bcl-xL appartient au sous-groupe des anti-apoptotiques et contribue à maintenir la survie cellulaire. Cependant, des données récentes suggèrent que les membres de la famille Bcl-2, et en particulier Bcl-xL, ont également d'autres fonctions.Dans le contexte pathologique du cancer du sein, la surexpression du gène Bcl-x n'affecterait pas la taille de la tumeur initiale mais favoriserait plutôt l'invasion ganglionnaire et la formation de métastases. La capacité des tumeurs à former des métastases repose notamment sur le potentiel migratoire et invasif des cellules cancéreuses, et de ce fait nous avons cherché à savoir si Bcl-xL pouvait contrôler ces processus. En lien avec les données cliniques, nous montrons que la perte d'expression de Bcl-xL réduit la capacité migratoire de cellules cancéreuses mammaires. De plus, le contrôle de la migration exercé par Bcl-xL est indépendant de son activité anti-apoptotique. Ainsi, l'inhibition de la poche hydrophobe de Bcl-xL par des composés BH3-mimétiques n'a pas d'effet sur la migration des cellules. Nous avons alors recherché le mécanisme par lequel Bcl-xL agit sur la migration. Nous observons que la fraction mitochondriale de Bcl-xL régule la migration cellulaire, et non la protéine localisée au réticulum endoplasmique. Au niveau de la mitochondrie, nous proposons que Bcl-xL contrôle la migration par l'intermédiaire de son domaine BH4, domaine modulant l'activité du canal mitochondrial VDACProteins of the Bcl-2 family are the main regulators of apoptosis. Among the family, the Bcl-xL protein belongs to the anti-apoptotic subgroup and favors cell survival. However, increasing evidence suggest that Bcl-2 proteins, and in particular Bcl-xL, exert other functions in the cells.In the pathological context of breast cancer, Bcl-x gene overexpression seems to have only little impact on primary tumor growth but instead increases lymph nodes invasion and metastasis. Metastasis formation mainly relies on tumor cells’ ability to migrate and invade surrounding tissues. Therefore, we wondered wether Bcl-xL could control these processes.In line with clinical data, we show that Bcl-xL complete or partial loss of expression reduces cell migration of mammary cancer cell lines. Furthermore, we find that Bcl-xL control of cell migration is independent of its anti-apoptotic activity. Indeed, treatments with BH3-mimetics that bind to and inhibit Bcl-xL hydrophobic pocket have no effect on cell migration. Since Bcl-xL regulation of cell migration seems to be independent of interactions with other Bcl-2 family members, we investigated alternative mechanisms. We observe that mitochondrial Bcl-xL, but not the ER-targeted Bcl-xL, is involved in cell migration. At the mitochondria, we propose that Bcl-xL controls cell migration through its BH4 domain, by modulating the activity of mitochondrial VDAC channe